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库欣综合征

库欣综合征

  一、病因

  临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类。

  皮质醇症按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列四种:

  1.医源性皮质醇症

  长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见。这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

  2.垂体性双侧肾上腺皮质增生

  双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因:①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

  3.垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生

  支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。

  4.肾上腺皮质肿瘤

  大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

  二、临床表现

  典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外,ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。

  1.向心性肥胖

  库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖,极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖,但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖,但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚。一般认为,高皮质醇血症可使食欲增加,易使病人肥胖。但皮质醇的作用是促进脂肪分解,因而在对皮质醇敏感的四肢,脂肪分解占优势,皮下脂肪减少,加上肌肉萎缩,使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加,胰岛素是促进脂肪合成的,结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干,脂肪的合成占优势。肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。

  2.糖尿病和糖耐量低减

  库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减,约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强,还可对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升,糖耐量低减,以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向,则糖尿病更易表现出来。很少会出现酮症酸中毒。

  3.负氮平衡引起的临床表现

  库欣综合征患者蛋白质分解加速,合成减少,因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起:肌肉萎缩无力,以肢带肌更为明显;因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑;骨基质减少,骨钙丢失而出现严重骨质疏松,表现为腰背痛,易有病理性骨折,骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎;伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹,在鉴别时应予注意。

  4.高血压和低血钾

  皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因,加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加,使机体总钠量显著增加,血容量扩大,血压上升并有轻度下肢水肿。尿钾排量增加,致低血钾和高尿钾,同时因氢离子的排泄增加致碱中毒。库欣综合征的高血压一般为轻至中度,低血钾碱中毒的程度也较轻,但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升,同时弱盐皮质激素分泌也增加,因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。

  5.生长发育障碍

  由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用,抑制性腺发育,因而对生长发育会有严重影响。少年儿童时期发病的库欣综合征患者,生长停滞,青春期迟延。如再有脊椎压缩性骨折,身材变得更矮。

  6.性腺功能紊乱

  高皮质醇血症不仅直接影响性腺,还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制,因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱,继发闭经,极少有正常排卵。男性表现为性功能低下,阳痿。

  除肾上腺皮质腺瘤外,其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素,如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强,但可在外周组织转化为睾酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮,女子多毛,甚至女子男性化的表现,脱发、头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴,是性腺功能低下的另一原因。

  7.精神症状

  多数病人有精神症状,但一般较轻,表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定。少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。

  8.易有感染

  库欣综合征患者免疫功能受到抑制,易有各种感染,如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣等等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。

  9.高尿钙和肾结石

  高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响,但骨钙被动员,大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而,血钙虽在正常低限或低于正常,但尿钙排量增加,易出现泌尿系结石。有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%~19%。

  10.眼部表现

  库欣综合征患者常有结合膜水肿,有的还可能有轻度突眼。

  三、检查

  1.X线检查

  (1)蝶鞍平片法或分层摄片法 由于库欣病患者的垂体肿瘤较小,平片法结果大多阴性,用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变,且敏感度差,准确性不大。但如发现蝶鞍增大,有助于垂体瘤的诊断。

  (2)肾上腺X线法 对肾上腺占位性病变的定位有帮助,但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

  2.CT检查

  由于CT扫描的每1层约10mm,对于直径>10mm的垂体腺瘤,CT的分辨率良好,但对直径<10mm的垂体微腺瘤,CT有可能遗漏,阳性率可达60%。所以CT。未发现垂体瘤者,不能排除微腺瘤的可能。

  对肾上腺增生与腺瘤的检查,CT的作用大,分辨率好,因为肾上腺腺瘤的直径往往>2cm。

  注意:CT检查,要注射造影剂,为了防止变态反应,一般都给予10mg地塞米松;CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后,否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。

  3.磁共振(MRI)检查

  对库欣病,MRI是首选方法,与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦、垂体柄和视交叉),但对直径<5mm的肿瘤,分辨率仍仅为50%。

  4.B超

  对肾上腺增生与腺瘤好,属无创伤检查,方便、价廉、较准确。常用来与MRI,CT一起作库欣综合征的定位诊断。

  5.其他

  (1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描 能显示肾上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤侧浓集,对侧往往不显影,图像不如CT清晰。

  (2)岩下窦ACTH测定(IPSS) 做选择性静脉取血,测ACTH。若病人经生化检查为库欣病,而CT等扫描为阴性,可做此检查。

  四、诊断

  皮质醇症的诊断分三个方面:确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。

  1.确定疾病诊断

  主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高,小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

  2.病因诊断

  即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。

  3.定位诊断

  主要是肾上腺皮质肿瘤的定位,以利手术切除。但定位的同时,也常解决了病因诊断。

  五、治疗

  1.手术疗法

  (1)垂体肿瘤摘除适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生,尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤,并可影响垂体其他的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者,可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小,不影响垂体功能,而且属病因治疗,故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底,则术后病情不缓解;如微腺瘤为下丘脑依赖性的,术后可能会复发。

  (2)肾上腺皮质肿瘤摘除适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位,可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位,则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单,但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态,故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH20r/d,共2周,以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上,然后再逐步减量至停服。

  (3)双侧肾上腺摘除适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除:优点是控制病情迅速,并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素,术后易发生Nelson症(垂体肿瘤+色素沉着)。②一侧肾上腺全切除,另一侧肾上腺次全切除:由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉,如有残留肾上腺增生复发,再次手术十分困难,故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多,则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤,则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘,故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗,但常无效或有复发。

  2.非手术疗法

  (1)垂体放射治疗有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

  (2)药物治疗副作用大,疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。①二氯二苯二氯乙烷(O,P′DDD,dichlorodiphenyldichloroethane) 可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用,并可导致急性肾上腺皮质功能不足。从小剂量开始渐增到维持量,并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。②甲吡酮(metyrapone,Su4885) 是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮,从而使皮质醇合成减少。副作用小,主要为消化道反应。但作用暂时,只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌,可克服其阻断作用。③氨基导眠能(aminoglutethimide) 可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。病情不同用药剂量也不同,但需密切随访皮质激素水平,必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素,以免发生肾上腺皮质功能不足现象。④赛庚啶(cyproheptadine) 是血清素(serotonin)的竞争剂,而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH,故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下,一方面补充皮质激素,一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其他尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。

 

 

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