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遗传性共济失调

遗传性共济失调

  一、病因

  小脑性共济失调为常染色体显性遗传,近年来部分亚型基因已被克隆和测序,显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变,拷贝数逐代增加为致病原因。

  二、临床表现

  1.Friedreich型共济失调

  Friedreich型共济失调是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病,由Friedreich(1863)首先报道,本病具有独特的临床特征,如儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征,发音困难,深感觉异常,脊柱侧突,弓形足和心脏损害等。

  (1)通常4~15岁起病,偶见婴儿和50岁以后起病者,男女均可受累,首发症状为进展性步态共济失调,步态蹒跚,左右摇晃,易于跌倒;2年内出现双上肢共济失调,表现动作笨拙和意向性震颤;在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失,出现小脑性构音障碍或暴发性语言,双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存,双下肢关节位置觉和振动觉受损,轻触觉,痛温觉通常不受累,双下肢无力发生较晚,可为上或下运动神经元损害,或二者兼有。

  (2)患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射,足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾,是常见的体征,也可以是未患病家族成员孤立的表现,进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病,心肌病有时只能由超声心动图检出,可导致充血性心力衰竭,是主要的死亡原因,其他异常包括视神经萎缩,眼球震颤(多为水平性),感觉异常,震颤,听力丧失,眩晕,痉挛,下肢疼痛和糖尿病等。

  (3)查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性,部分病例有上胸段脊柱畸形,部分病例有视神经萎缩,部分伴弓形足,部分伴心律失常或心脏杂音,少数伴糖尿病。

  2.脊髓小脑性共济失调

  脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型,包括SCA1~21,成年期发病,常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征,并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现),各亚型症状相似,交替重叠,遗传早现现象是SCA的典型表现,症状逐代加重。

  (1)SCA共同症状体征 30~40岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期及70岁起病者;下肢共济失调为首发症状,表现走路摇晃,突然跌倒和讲话含糊不清,以及双手笨拙,意向性震颤,眼球震颤,痴呆和远端肌萎缩等;检查可见肌张力障碍,腱反射亢进,病理征,痉挛步态,音叉振动觉及本体觉丧失,通常起病后10~20年不能行走。

  (2)除共同临床表现外,各亚型有各自的特点 如SCA1眼肌麻痹,上视不能较明显;SCA2上肢腱反射减弱或消失,眼球慢扫视运动较明显;SCA3肌萎缩,面肌及舌肌纤颤,眼睑退缩形成凸眼;SCA8常有发音困难;SCA5病情进展非常缓慢,症状较轻;SCA6早期大腿肌肉痉挛,下视震颤,复视和位置性眩晕;SCA10纯小脑征和癫痫发作;SCA7视力减退或丧失,视网膜色素变性,心脏损害也较突出。

  3.遗传性痉挛截瘫

  多数呈常染色体显性遗传,但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传,大多在儿童起病,男性多见,主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪,早期症状为行走时双腿僵硬,不灵活,肌力减弱,由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态,膝,跟腱反射活跃,病理征阳性,感觉多无障碍,多数有弓形足,但不如Friedreich共济失调症明显,有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸,疾病缓慢进展,以后双上肢也受影响,如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍,吞咽困难,晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

  三、检查

  1.实验室检查

  (1)脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。

  (2)确诊SCA及区分亚型可行PCR分析,用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增,证明SCA的基因缺陷。

  (3)Friedreich型共济失调DNA分析,FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

  2.影像学检查

  (1)脊髓小脑性共济失调CT或MRI显示小脑萎缩很明显,有时可见脑干萎缩;脑干诱发电位可出现异常,肌电图显示周围神经损害。

  (2)Friedreich型共济失调X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;心电图常见T波倒置,心律失常和传导阻滞,超声心动图示心室肥大,视觉诱发电位波幅下降。

  四、诊断

  1.Friedreich型共济失调诊断

  根据儿童或少年期起病,自下肢向上肢发展的进行性共济失调,明显的深感觉障碍如下肢振动觉,位置觉消失,腱反射消失等,通常可以诊断,如有构音障碍,脊柱侧凸,弓形足,心肌病,MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。

  2.SCA诊断

  根据共济失调,构音障碍,锥体束征等典型共同症状,以及伴眼肌麻痹,锥体外系症状及视网膜色素变性等表现,结合MRI检查发现小脑,脑干萎缩,排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。

  临床上仅根据各亚型特征性症状,体征确诊仍困难者(SCA7除外),可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数,进行基因诊断。

  五、鉴别诊断

  需与脊髓亚急性联合变性、多发性硬化、小脑肿瘤、环枕部畸形相鉴别。

  六、并发症

  易出现心肺并发症,如心脏扩大,心律失常,呼吸道感染等。

  七、治疗

  1.Friedreich型共济失调

  目前无特效治疗,轻症病人可用支持疗法和功能训练,矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。抗感染治疗的进展使感染已不常见。

  2.脊髓小脑性共济失调

  亦无特异性治疗,对症治疗可缓解症状。

  (1)左旋多巴 可缓解强直等锥体外系症状,毒扁豆碱或胞磷胆碱(胞二磷胆碱)促进乙酰胆碱合成;巴氯芬(氯苯胺丁酸)可减轻痉挛,金刚烷胺可改善共济失调,共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮;三磷腺苷(ATP)、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。

  (2)手术治疗 可行视丘毁损术。

  (3)康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。

  八、预后

  1.心肌病变为Friedreich型共济失调较常见的死因。患者可在出现症状5年内不能独立行走,10~20年内卧床不起,有症状平均患病期约25年,平均死亡年龄约35岁。

  2.脊髓小脑性共济失调亦通常起病后10~20年不能行走。常死于并发症。


 

 

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