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亨廷顿病

亨廷顿病

  一、致病基因

  1993年,国际亨廷顿病协作研究组克隆出该病的致病基因IT15,该病致病基因也称为Huntington基因,就处在第4号染色体的上部,其代谢产物亨廷顿蛋白,是相对分子质量为350×103的蛋白质,由3144 个氨基酸组成。亨廷顿蛋白在全身各个器官包括中枢神经系统广泛表达,其正常功能尚未完全明确,可能与神经系统发育、细胞内吞和分泌及抑制细胞凋亡有关。亨廷顿病患者的异常亨廷顿蛋白有许多重复的谷氨酰胺(glutamine),异常亨廷顿蛋白容易粘连、聚集,最终导致神经细胞的死亡。

  异常亨廷顿蛋白的基因是以显性的模式遗传,所以只要父母其中一方有亨廷顿病,子女就有50%的机率遗传该病。由于亨廷顿病一般在40岁后才会出现明显症状,所以当患者发现疾病时,已将亨廷顿病的基因传给了下一代。

  二、发病机制及病理生理

  如果把大脑想成是一颗球,那么在靠近球心的部位 (也就是大脑的深部),有个由众多神经细胞组成的构造叫基底核 (basal ganglia)。它与大脑的运动、情绪、学习、记忆功能有密不可分的关系。就运动功能而言,基底核扮演着大脑秘书的角色,将大脑发出的命令先行处理、修饰过,再把这个命令传回大脑负责运动的部位,然后才把指令传送到身体各处肌肉,指挥我们的一举一动。

  亨廷顿病患者体内的异常亨廷顿蛋白首先会影响其脑内的基底核,使得基底核无法修饰或抑制大脑的指令,于是全身肌肉便不受控制地运动,表现为舞蹈样动作。到了疾病的晚期,连负责下达指令的大脑表层也会逐渐死亡,届时病人可能失去所有行动能力,并出现认知功能下降甚至痴呆。

  亨廷顿病患者主要病理改变为基底节区萎缩,其中以尾状核最为明显,壳核和苍白球也有不同程度的萎缩。神经元缺失主要见于基底节区,其中尾状核和壳核的神经元功能障碍与舞蹈样动作有关,皮质神经元缺失可能与痴呆有关。

  三、临床表现

  亨廷顿病为常染色体显性遗传。子女的发病几率是50%。父系遗传占优势者发病较早,而母系遗传占优势者发病较晚。但如母亲已发病,在妊娠过程中,由于母体与胎儿的相互作用,大部分胎儿流产。而由父系遗传的小孩多能存活。和其他多谷酰胺重复病一样,亨廷顿病的遗传常呈现遗传早发现象,即一代比一代发病早,且一代比一代症状重。

  亨廷顿病多发生于中年人,偶见于儿童和青少年,男女均可患病。发病隐匿,呈缓慢进行性加重,平均生存期10~20 年。临床主要表现为舞蹈样不自主动作、精神障碍和进行性痴呆,称为“三联征”。中年期发病者主要以舞蹈样动作为主,逐渐出现痴呆和精神障碍;儿童和青少年期发病者多以肌张力障碍为主,常伴癫痫和共济失调。

  1.运动障碍

  进行性发展的运动障碍表现为四肢、面、躯干的突然、快速的跳动或抽动,这些运动预先不知道,无法可控制,也可以表现为不能控制的缓慢运动。查体发现舞蹈样不自主运动和肌张力减低。舞蹈样不自主运动是本病最突出特征,大多开始表现为短暂的不能控制的装鬼脸、点头和手指屈伸运动,类似无痛性的抽搐,但较慢且非刻板式。随病情发展,不随意运动进行性加重,出现典型的抬眉毛和头屈曲,当注视物体时头部跟着转动,患者行走时出现不稳,腾越步态,加上不断变换手的姿势,全身动作像舞蹈。在疾病后期患者因全身不自主运动而不能站立和行走。即使坐着也不稳,身体扭动,突然站起又突然坐下,卧床后躯干和肢体仍不停的扭动。当病情发展时,随意运动受损越发明显,动作笨拙、迟缓、僵直,不能维持复杂的随意运动,出现吞咽困难、讲话吞吞吐吐和构音障碍。出现不正常的眼球活动异常。在疾病的晚期可出现四肢不能活动的木僵状态。

  舞蹈样运动障碍是成年型亨廷顿病的典型表现。20岁前起病的少年型患者(占亨廷顿病的5%~10%),以不动性肌强直为主要运动障碍;表现为肌强直、肌阵挛,至晚期则呈角弓反张。此外与成人患者不同,约50%的少年型亨廷顿病患者有全身性癫痫发作。

  2.认知障碍

  进行性痴呆是亨廷顿病患者另一个特征。痴呆在早期具有皮质下痴呆的特征,后期表现为皮质和皮质下混合性痴呆。

  认知障碍在亨廷顿病的早期即可出现。开始表现为日常生活和工作中的记忆和计算能力下降,患者记住新信息仅有轻度损害,但回忆有显著缺陷。由于词的流利性、视空间功能及对社会和人际关系的判断能力下降,病人变的比较混乱。言语的改变,包括口语不流利,轻度找词困难和构音障碍。口语流利性损害是亨廷顿病最早的认知功能障碍之一。在病的中期和晚期,患者不能完成需回忆不常用词的命名测试。舞蹈样运动障碍常可累及舌和唇,破坏了发音的韵律和敏捷性,妨碍了言语的量、速度、节律和短语的长度,使口语呈现一种暴发性质,因此,构音和韵律障碍为本病患者的突出特征。由于患者仍保留词的识别记忆及对手的识别和对物的命名能力,亨廷顿病患者能继续与人交流。

  随病情发展,注意力和判断力进行性受损。在需要计划和连续安排信息的作业上感到特别困难。视空间能力下降,对结构的判断有困难。反应额叶的执行功能会出现障碍。

  3.精神障碍

  情感障碍是最多见的精神症状,包括焦虑、紧张、兴奋易怒、或淡漠、或不整洁以及兴趣减退,且多出现在运动障碍发生之前。由于情感障碍出现在患者的运动障碍之前,所以不是反应性精神障碍而是疾病本身的表现。抑郁症状的发生率也很高,对患者的重度抑郁症状如能早期发现并及时治疗,可预防自杀。亨廷顿病患者还可出现人格行为改变,出现反社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。

  4.青少年型亨廷顿病

  在儿童及青少年期起病,20 岁前起病约10%,年龄小于4 岁起病约5%。临床表现与成人亨廷顿病不同,病程进展较快,肌张力障碍是突出表现,常以强直替代舞蹈样运动。还可见帕金森综合征、小脑性共济失调、眼球运动异常、肌阵挛及癫痫发作等,可出现精神衰退及行为异常,部分患者表现运动过度。少数病例运动症状不典型,表现进行性肌强直和运动减少,舞蹈-手足徐动样症状不明显,多见于儿童期或20 岁以前发病者。癫痫和小脑性共济失调也是青少年型常见特点,伴痴呆和家族史可提示诊断。

  四、辅助检查

  1.遗传学检测

  是确诊重要手段,PCR 法检测亨廷顿基因(TT15)中CAG 重复拷贝数,正常人不超过38 个拷贝,患者在39 个以上,阳性率高,只需检测患者本人,可作到疾病症状前诊断和产前诊断等。

  2.脑电图

  可有弥漫性异常,无特异性。主要为低波幅快波,尤其额叶明显,异常率占88.9%。α活动减少,波幅降低。视觉诱发电位波幅降低,但首波部分潜伏期正常。患者P100 不正常,检测P300 可作为早期认知功能下降的客观指标。

  3.影像学检查

  头部CT或MRI对于诊断亨廷顿病具有重要的临床价值,典型的影像学特点是双侧尾状核萎缩,导致侧脑室额角外侧面向外膨起。SPECT 检查发现尾状核和豆状核区域血流明显下降,额叶和顶叶血流也有下降,与患者这些部位的病理改变有关。PET 表现尾状核区葡萄糖代谢明显降低,尾状核区的代谢活性下降可出现在尾状核萎缩前。

  五、诊断和基因诊断

  亨廷顿病是一种显性遗传的神经系统退行性疾病,临床根据阳性家族史、典型的舞蹈样运动、精神障碍和进行性痴呆、以及基因检测阳性结果而加以诊断。

  影像学检查发现对称性尾状核萎缩可以进一步支持亨廷顿病的诊断。在有症状的亨廷顿病患者中,左旋多巴可以使舞蹈样动作加重。左旋多巴还可以诱发处于亚临床状态的患者出现舞蹈样动作,因此,可用于早期诊断,但该试验存在一定的假阴性反应,阴性结果不能完全除外发病的可能性。PET 检查发现亚临床状态的患者尾状核部位的葡萄糖代谢减低,可用作超早期诊断。在亚临床患者,如果基因检查发现亨廷顿基因(TT15)三核苷酸串联重复序列异常扩展超过40 可以进一步确定诊断。

  由于亨廷顿病具有完全外显的常染色体显性遗传特点,因此亨廷顿病的基因诊断可以为产前诊断和遗传咨询提供可靠的依据。但是,应注意伦理学问题。因为亨廷顿病致病基因的阳性诊断会给尚无临床症状的致病基因携带者带来心理负担和社会压力,甚至影响到以后的就业、婚姻和生活等。因此,强调任何对亨廷顿病家庭成员进行的基因检测都应在受检者充分知道检查结果的意义和局限性,在完全自愿的条件下进行。并且,在检查前后给予充分的心理咨询和帮助。

  六、治疗

  与大多数神经变性疾病一样,亨廷顿病缺乏特异性的治疗方法,目前主要采用对症治疗。尽管目前尚无十分有效的药物可以延缓亨廷顿病的进展,但舞蹈样动作、精神障碍等常见症状通过合理的药物治疗均可获得不同程度的改善,而且还可以提高患者的生活质量并防止并发症发生。因此,在现阶段缺乏有效治疗方法的情况下,应重视对症治疗。对症治疗应集中在对心理与神经征候两方面的症状治疗,同时进行必要的支持治疗。要让患者及可能得病者树立信心,相互帮助,建成富有乐观主义的家庭。

  亨廷顿病患者脑内γ-氨酪酸(GABA)减少,胆碱能活动受抑制,而多巴胺活动过度,可选用对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂。

  1.对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂

  抗精神病药物丁酰苯类药物和吩噻嗪类药物是主要治疗药物,可以阻滞多巴胺受体。苯酰胺类药物也有抗多巴胺能的作用。

  2.提高胆碱的含量

  毒扁豆碱抑制中枢胆碱酯酶的活性,阻止胆碱的降解,可改善舞蹈样运动。

  3.增加中枢神经系统的γ-氨酪酸含量

  γ-氨基丁酸转移酶的抑制剂,可能使中枢的γ-氨酪酸(GABA)含量升高,改善患者症状。

  4.精神障碍的治疗

  亨廷顿病患者的精神障碍主要包括抑郁、强迫症状、易激惹、烦躁等人格改变、以及智力障碍。可用抗抑郁剂改善患者的抑郁症状,抗精神病药物对人格改变具有一定疗效。而对智力障碍目前尚无理想的药物。

  5.细胞移植

  细胞移植又分为神经干细胞移植、胚胎干细胞移植和骨髓间充质干细胞移植,前者治疗亨廷顿病的研究最多,然而细胞移植治疗亨廷顿病尚处于探索之中,同基因治疗一样任重而道远。

  6.其他治疗

  可配合应用神经系统促代谢药物、维生素类和能量合剂等。抗自由基治疗、抗氧化和抗细胞兴奋毒性治疗可能也具有一定的疗效。此外加强肢体功能训练和进行心理治疗也可以获得良好的疗效。

    七、预后

  目前尚无阻止或延迟亨廷顿病发展的方法。本病通常持续10~20 年,女性患者一般病程较长。


   

 

 

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