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肛周肿瘤

肛周肿瘤

    一、病因


  1.感染因素 HPV感染与生殖器尖锐湿疣的发生相关,HPV在体内可以有长达40年的潜伏期,因而可以增加鳞状细胞癌的发病率。鳞状细胞癌与生殖器尖锐湿疣病史明显相关(相对危险系数男性为26.9,女性为32.5),而移行细胞癌与此无关。应用PCR检测HPV-DNA(尤其是HPV-16)发现,80%以上的鳞状细胞肛管癌组织内呈阳性。肛门上皮细胞癌在男性同性恋病人中阳性率也可达80%。在女性病人及男性同性恋病人,高致癌类型人HPV感染更常见(尤其是 HPV-13和HPV-16),且多在肛管癌组织内呈阳性反应,而肛门周围的皮肤癌却很少呈阳性反应。由此可见,肛管癌正像子宫颈癌一样,HPV参与了肿瘤的发生。在55%肛管癌病人的血清中可以检测到HPV-16抗体,因此HPV-16抗体或许可以作为肛管癌的一项肿瘤标记物。在无生殖器湿疣的女性病人,肛门癌与Ⅰ型单纯疱疹(相对危险系数4.1)和沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)(相对危险系数2.3)相关;而在无生殖器湿疣的男性病人则与淋病(gonorrhoea)有关(相对危险系数17.2)。


  在 HIV感染的病人,肛门鳞状上皮内损害(anal squamous intraepithelial lesions,ASIL)和鳞状细胞癌发生率亦较高。HIV感染后发生肛门癌的相对危险系数,在男性同性恋病人为84.1,而非同性恋病人为37.8;而在发生AIDS之前5年肛门癌相对危险系数则为13.9~27.4。另外发现,20%~45%的HIV阳性男性病人存在ASIL,而高度肛门鳞状上皮。内损害则被认为是一种癌前病变。晚近研究显示,不论是在同性恋或是双性恋病人,HIV感染后有利于HPV感染并可促进HPV的致病作用。统计表明,93% 的HIV阳性男性病人肛门区组织内可检测到HPV DNA,而在HIV阴性者仅为61%。以上资料表明,HIV感染有利于有致癌特性HPV的复制,HIV能够促进HPV相关性疾病(如ASIL和鳞状细胞癌)。


  2.吸烟 据报道,吸烟对HPV的致病作用有协同作用,但也有相反的报道。近期的一项研究表明,在绝经前女性和初次月经较晚的女性中,肛周癌(perianal cancer)发生与吸烟有显著相关性;而在男性和绝经后的女性病人则无相关性。据此推测,吸烟在肛周癌发病中的作用可能与抗雌激素作用有关。


  3. 相关疾病的影响 研究表明,一些良性肛门直肠性疾病与肛周癌的发生有关,如肛瘘、肛裂、肛周脓肿和痔。在这些良性疾病发生后的第1年,发生肛周癌的相对危险系数高(为 12.0),随后则明显下降。也有人认为,这些疾病可能是肛周癌的并发症,但病例对照研究显示,这种可能性很小。


  另外也有文献报道健康搜索,炎症性肠病与肛周癌有健康搜索一定的相关性;肾移植后免疫抑制可使HPV感染的机会增加100倍,因此也可增加肛周癌的发生率。

    二、预防


  洁身自好,同性恋者要注意卫生问题。出现便血,肛周瘙痒和不适感等肛门症状者要及时就医,查明原因,积极治疗原发肛门疾病,避免迁延。

    三、治疗


  对于肛周肿瘤的治疗有别于其他肿瘤。治疗方案的选择应依据肿瘤侵犯的范围而定。治疗目的是提高治愈率而尽可能不选择破坏性手术方法。肛门边缘的鳞状细胞癌,如果不侵犯肛管就认为是皮肤癌,而累及肛管的肛周癌的治疗见下述。


  1、肛门边缘区癌的治疗


  (1)治疗策略:对于较小的肿瘤,不需采用破坏性手术方式即可切除;较大肿瘤主要采取放射治疗,也可采用放疗和化疗手段。


  (2)原位癌的治疗:原位癌的标准治疗是局部切除,对于个别病人也可考虑激光治疗。


  (3)进展期癌的治疗:对于小肿瘤(T1N0)的标准治疗是局部根治性切除,根治术切除范围应为肿瘤边缘外包括正常组织25px的区域。


  T2N0期肿瘤有可能发生腹股沟淋巴结转移,放疗区域除覆盖肿瘤本身外,还应对双侧腹股沟区进行照射。


  对部分T1~2N0期肿瘤可同时采用化疗和放疗。有研究表明,在局部放疗失败时联合应用化疗可使肿瘤缩小55%。对于进展期癌(T3~4或N1~3),其标准治疗为放疗,如果病人适合化疗,应采取放化疗联合治疗。


  (4)复发癌的治疗:对于复发癌治疗方案的选择必须根据先前的治疗决定,可选择再次手术治疗。对于已经局部切除后再发者需要行腹联合会阴切除治疗,同时进行标准方案的化疗和放疗。


  2、肛管癌治疗


  (1)治疗策略:治疗目的是尽量在不采取破坏性手术时能够达到一定的治愈率,对于放疗或放化疗后的残留病灶可采取补救性手术,对于局部复发者也可以采取补救性手术治疗。


  (2)原位肛管癌的治疗:原位肛管癌的治疗主要是局部手术切除,部分病人也可采用局部激光治疗。


  (3) 局限性(T1~2N0)肛管癌的治疗:对于直径小于50px的局限性肛管癌,其治疗目标是达到治愈而又不采用破坏性手术。治疗方式是手术切除或联合放疗,这两种治疗的局部效果和生存率相似。对于放射治疗,可采用外照射或近程治疗,局部治疗效果良好,且括约肌的完好率可达70%~100%,3年生存率达 70%~90%。长期治疗的并发症主要有肛门溃疡、出血坏死、狭窄和肛瘘,发生率为10%~30%,有6%~12%的病人需行结肠造口术。这些并发症主要与放射剂量较大有关。因此,放射治疗的形式不应太单一化,也应有一定的治疗间隔。


  近期,英国肿瘤研究协作组(United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research,UKCCCR)肛管癌研究小组认为,对于T1~2N0期肛管癌应采用化疗联合放疗的方法。他们的治疗结果显示,联合治疗后的第4年尚有 29%的病人局部未见复发;单一方式治疗与联合治疗的复发率分别为50%和26%。


  对于3~100px的肿瘤,标准方案为化疗和放疗同时进行。联合治疗优于单一的放疗,同时也可减少行破坏性手术的机会(13%~32%的病人可避免行结肠造口术);而且后期的并发症也无明显增加。


  (4) 进展期肛管癌的治疗:进展期肛管癌(T1~2N1~3或T3~4任何N)的标准治疗为化疗同时联合放疗。对于部分治疗失败者应采取补救性的腹腔腹膜切除术 (abdominoperineal resection,APR);对于出现梗阻者可在行结肠造口术后再行放化疗;对于有出血的病人,应停止放疗。


  对于局部缓解率,联合治疗优于单一的放疗(有效率为68%对50%),同时也可减少行破坏性手术的机会(避免行结肠造口术的病人为72%对40%);后期并发症也无明显增加(10%)。联合治疗的长期疗效也较理想。第一,可使大部分病人的肛门括约肌功能保存完好;第二,联合治疗也有很高的肿瘤缓解率 (80%~90%),因此大部分病人可以避免行APR手术。但是3年生存率没有差异(为60%~70%),在联合放化疗后是否继续需要辅助化疗,目前尚无明确结论。


  对于有局部淋巴结受侵犯或提示预后较差的病人,建议可先将个别较大的淋巴结(如腹股沟淋巴结)切除,然后再行放化疗,治疗效果与无淋巴结受侵犯者相似,无明显差异。


  (5)HlV阳性肛管癌的治疗:关于HIV阳性肛管癌的治疗目前资料较少。治疗方案的选择可根据病人HIV感染情况,是否能够耐受治疗及临床分期适时选用手术切除、放疗或放化疗。


  (6) 老年肛管癌的治疗:对于年龄大于75岁的老年人,80%的病人可以耐受全剂量放疗[和(或)联合化疗]的方案。急性和慢性并发症与年轻病人相似,但是丝裂霉素(MMC)和5-FU的化疗剂量应减量20%,而且放疗时间间隔应随时调整。与年轻病人相比,老年人联合放化疗的3级急性反应发生率是单一放疗的2倍 (60%对30%);而且急性疲劳衰竭发生率也明显高于年轻病人。放疗或放化疗也要根据肿瘤分期和病人的一般状态实施个体化方案,必要时应适当减少照射剂量(最大不超过55 Gy)和化疗剂量。


  3、残留肛管癌的治疗 在放化疗后,有6%~18%的大体或病理切片中还可见残留病灶,对于这类病人,标准治疗方案为APR手术(Miles手术)加永久性结肠造口术。对于这种治疗方法的长期疗效,目前仅有少数的观察资料,而且还意见不一致。据报道,这种治疗的局部有效率为0~80%,长期生存率为0~64%。对于何时进行病理活检、何时进行这种手术效果较好目前尚没有大样本观察资料,但是这种治疗并发的盆腔和会阴部感染率可达30%。因此,对放化疗后残留病灶的治疗仍有待进一步探索和评价。


  4、肛管癌局部复发的治疗


  (1)病变局部复发:在放化疗后的前2年内,肛管癌的局部复发率为10%~32%(中位复发时间为6~8个月)。肿瘤的分期与治疗方法的不同与肿瘤复发有关。对于这类病人,标准治疗方案为APR手术 (Miles手术)加永久性结肠造口术。约有60%的复发病人再次行手术治疗后能够治愈,在局部复发前的5年总体生存率为30%;APR术后有50%的病人可以达到长期缓解(尽管感染发生率较高)。对于复发后已为进展期的病人,治疗效果和预后较差。因此,早期发现是否有局部复发对于治疗和预后十分重要。


  (2)局部淋巴结复发:对于在治疗后不久发生腹股沟淋巴结转移(这种现象称为异时或不同步转移)的病人,可采取先将肿大的淋巴结切除,然后根据以前的照射剂量和范围再次进行放疗。


  5、远处转移的治疗 约有20%的肛管癌可发生远处转移,这类病人的预后较差,但这类肿瘤一般对化疗相对敏感。对这部分病人的治疗多采用单药化疗方案,但目前的资料较少,因此尚无公认的方案可以推荐。


  多数学者认为,积极的治疗应采用顺铂治疗。顺铂联合博来霉素、长春花碱或长春地辛也有一定疗效。也可采用多柔比星和卡铂单药化疗。


  放疗可以减轻某些转移症状,如骨痛和头痛。对于转移癌(如肝和肺转移瘤)的外科手术切除,目前尚缺乏可靠资料。


  6、放射治疗


  (1)放射治疗的适应证:根治性放射治疗的适应证是直径125px以下的T1、T2期肿瘤,也有把直径大于125px的T3期和对邻近脏器有浸润的T4期肿瘤作为根治性放射治疗对象。


  对于发生腹股沟淋巴结转移病人也适应做根治照射,但淋巴结转移对局部控制不利。


  (2)照射方法及分割照射:标准的放疗应覆盖直肠周围和会阴部,如果有腹股沟和髂淋巴结转移,亦应覆盖这些部位。照射野上缘在骶髂关节的下端,左右为两侧腹股沟淋巴结,下缘多在包括会阴部的小骨盆。


  常采用的放疗方式有对向二野或三野、四野照射,有时也可直接会阴区照射,照射时应尽量避免小肠受到照射。前后对向二野照射以30~45Gy/1.8~2Gy 照射后,再对肿瘤行四野照射、旋转照射等9~20Gy/1.8~2Gy的追加照射,追加照射时大于45Gy照射小骨盆,结束4~6周后进行疗效判定。也有于此后再追加照射的,但最好还是首次根治性放疗时,尽量迅速照射完全疗程。关于照射剂量和范围,不同的研究采用的方法也有所差异。照射直肠和会阴区外的放射治疗(external beam radio therapy,EBRT)最小剂量一般为45~50Gy;一项回顾性分析显示,当EBRT大于55Gy时,照射剂量与局部控制率呈剂量效应相关。对于那些没有行联合化疗或仅行部分切除的Ⅲ期病人,EBRT照射剂量可增加19~25Gy,使总剂量达55~67Gy。照射剂量的补偿方式可采取多种形式,如光量子四合野外照射,光量子或电子的直接会阴区照射,间歇性近程放射治疗(interstitial brachytherapy)等。192Ir(iridium)植入性近程治疗仅适用于Ⅲ期的临床个体化治疗。长期照射治疗的并发症主要有肛门溃疡、出血坏死、狭窄和肛瘘,发生率为10%~30%。有6%~12%的病人需行结肠造口术。这些并发症主要与放射剂量较大有关。不建议对腹股沟区进行预防性的照射。


  7、放射化学治疗


  (1)常用方案:联合化疗和放疗的标准治疗方案应为以氟尿嘧啶(5- FU)和丝裂霉素(MMC)为基本药物,同时加用2个疗程的放疗。化疗和放疗应在第1天同时进行。这种联合治疗可有多种方案,但并无证据显示哪一种更有优点。5-FU MMC组合是标准方案:每天5-FU1000 mg/m2,持续静脉滴注4天。MMC10mg/m2以1次静脉注射为1疗程,放疗中每4周重复2次。5-FU CDDP(顺铂)方案:每天5-FU 750mg/m2持续静脉滴注4天,CDDP100 mg/m2 1次静点为1疗程;或每天5-FU 1000 mg/m2,持续静脉滴注4天,与CDDP25mg/m2连用4天为1疗程,照射中重复2次。丝裂霉素联合氟尿嘧啶加放疗可以提高局部治疗效果。


  (2) 副作用:化疗常见副作用是白细胞计数减少、骨髓抑制等,放疗多见会阴部放射性皮炎,或腹泻等急性反应。放化疗较单纯放疗副作用大,急性反应的发生率照射剂量30Gy时约30%,50Gy时增加到50%左右。急性反应中,骨髓抑制可引起败血症等严重感染,因此对肥胖病人增加化疗剂量时需特别注意。


  长期照射治疗的并发症主要有肛门溃疡、出血坏死、狭窄和肛瘘,发生率为10%~30%;这些并发症主要与放射剂量较大有关。


   

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