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胰岛素瘤

胰岛素瘤

  一、病因


    通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激而发病。多数由偶发至频发,逐渐加重,甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟,长至持续数天,甚至长达1周以上,可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖,则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病病人伴本病的,血糖水平未降至 3.33mmol/L(60mg/dl)以下,即可出现低血糖症状。但是,临床症状和血糖水平并不成正比,甚至有的从不早餐前发病;发作后血糖并不一定很低,发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解;若病情严重或发作时间延长,有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现,可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关,也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。这种复杂的临床表现给诊断带来一定困难。常被误诊为癫痫、癔病、精神病、一过性脑供血不足,但也有长期应用镇静剂和抗痉药,造成脑组织损害等而出现的神经症状。主要原因未充分认识本病不同情况下的临床特点。

  二、预防


    本病无有效预防措施,早发现早诊断是本病防治的关键。

  三、治疗


    1.一般治疗 早期应用药物和饮食相结合的方法,对减轻一些病人的症状是有效的。为了减轻症状,多进食碳水化合物,增加就餐次数和数量,在预期易发时间前口服或静脉注射葡萄糖。尤其在晚间不应限制糖类吸收较慢的食物,如面包、土豆、大米较好。当低血糖发作时,用快速吸收的糖类,例如水果汁或蔗糖等。病情严重的,难治性低血糖病人,可持续静脉输入葡萄糖的治疗方法。


  2.胰岛细胞瘤的外科治疗 外科手术切除是治疗胰岛素瘤惟一有效的方法,一经诊断明确后,均应及早手术治疗。因为反复发作的低血糖性昏迷,可使脑细胞产生不可逆的改变,故在晚期即使手术切除肿瘤,只能解决低血糖症状,而已出现精神方面的症状不能改善。Mayo临床组对154个病人做了手术,使85%病人手术成功,病死率为5.4%,在一些未发现明确肿瘤的病人,进行胰体尾盲切成功率明显下降,仅50%的患者病情缓解,还有部分病人未发现有原发灶或转移灶,或因为肿瘤太小而暂不手术切除也有。在成功手术的病例中可以观察到在手术过程中血浆葡萄糖水平升高。尽管对手术的反应多种多样,其他因素也可改变葡萄糖水平。


  胰岛素瘤的诊断一经明确,均应及早手术治疗,切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷,可使脑组织,尤其是大脑造成不可逆的损害。麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口,青岛市立医院采用Mason切口,据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位,术中均应仔细全面地探查整个胰腺,了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此,应作Kocher切口,游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜,游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织,以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查,可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定:


  (1)单纯肿瘤切除术:对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤,行单纯肿瘤切除即可。


  (2)胰体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者,可行胰体、尾部切除术。


  (3)胰头部的良性胰岛素瘤,可采用楔形切除法,但切缘应距肿瘤0.5~25px。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管,应行胰腺空肠Roux-y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤,则应行胰十二指肠切除术。


  (4) 对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者,可行盲目胰体尾部切除术,因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术,其方法为:由胰尾部开始分段切除,每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤,而血糖仍低,血胰岛素含量不降,就可能为多发性肿瘤,应继续切除部分胰腺组织,直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降,方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤,一般不主张行全胰切除术。


  (5)如果病理检查证实为胰岛细胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺组织。


  (6) 手术中注射事项:①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别,这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移,若有转移即为恶性肿瘤。


  (7)术后处理:①术后5天内每日测定血糖和尿糖,部分病人可出现术后高血糖,且有尿糖,可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制,少数病人需用胰岛素控制。一般可在 15~20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现,可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。


  3.胰岛细胞瘤的非手术治疗


  (1)非手术治疗可应用于下列情况:


  ①解除低血糖症状。

  ②作为术前准备。

  ③已有转移而不能切除恶性胰岛素瘤患者。

  ④拒绝手术治疗或手术有禁忌证的患者。

  ⑤手术未找到腺瘤或切除腺瘤不彻底,术后仍有症状者。


  (2)抑制胰岛B细胞分泌的药物:二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛尔(心得宁)、苯妥英钠等。


  ① 二氮嗪(氯甲苯噻嗪):临床最多用的口服药是二氮嗪(氯甲苯噻嗪),这是非利尿类的苯噻嗪类药物。直接作用于B细胞抑制胰岛素的释放和增加肾上腺素的分泌,对部分儿童特发性低血糖和个别糖原累积病Ⅰ型能迅速升高血糖,也应用于治疗胰岛素瘤。对大部分胰岛素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治疗剂量成人每天所需剂量根据其个体反应性而定,范围为25~200mg,2~3次/d。儿童剂量为每天每公斤体重12mg。副作用为在大剂量时有恶心、呕吐,食欲不振,水钠潴留,白细胞下降。所以有心脑功能不全的病人应慎用,必要时可与利尿药合用。偶发副作用包括:厌食、心律失常、多毛。总的来说,此药比较安全,常用于特定及待手术前病人的治疗方法。也用于不适于手术及恶性肿瘤转移的病人。


  ②苯妥英钠:1965年Beiten 首先观察到苯妥英钠有升高血糖的作用,苯妥英钠中毒时常伴有高血糖、高渗性昏迷。苯妥英钠引起高血糖是由于抑制了胰岛分泌胰岛素,机制尚不明。剂量为每天 300~600mg,分3次口服。临床上胰岛素瘤低血糖发作易被误诊为癫痫发作,使用苯妥英钠治疗而使部分症状得以缓解,导致诊断更为延误,应引起注意。


  ③生长抑素:对二氮嗪(氯甲苯噻嗪)无效病例,可试用长效生长抑素类药物。是胰岛素分泌较强的抑制剂,但半衰期短,不能成为临床有效的药物。


  A. 长效生长抑素类似物8肽: 最近证明,用长效生长抑素类似物8肽,对某些产生激素的肿瘤的应用,已成为胰岛素瘤药物治疗的有效替代物。由于8肽有90~120min的半衰期,1天几次皮下注射,对其引起激素的分泌有稳定的作用。但是,惟一长期应用此药抑制胰岛素分泌是困难的。它同二氮嗪合用可起到协同治疗作用,或用做因大剂量二氮嗪产生不可缓解副作用的二线药物。


  B.奥曲肽(善得定):奥曲肽(善得定)是一种具有广泛抑制作用的胃肠肽,能抑制正常胰岛细胞的分泌,也能抑制胰岛素瘤的分泌,其剂量3次/d,每次为50~150g皮下注射,最大剂量为3次/d,每次450g。该药短期使用使40%的胰岛素瘤患者症状减轻。


  (3)促肾上腺皮质激素或皮质类固醇类药物:对减轻症状有一定的效果,但由于常带来显著的副作用,不宜常规使用。


  (4)钙离子拮抗药: 包括维拉帕米(异搏定)和地尔硫卓(硫氮革酮)等。


  4. 化疗药物 恶性胰岛素瘤由于恶性程度低,临床经过相对良性,即使已有转移至肝和局部淋巴结的病例,其病程仍长达5~6年,故仍可考虑积极治疗。对高龄、体弱者不能手术的恶性胰岛细胞瘤病人,可采用链佐星素,对β细胞有溶解特性。此药可以减少低血糖症发作的频率,使肿瘤变小及病人存活时间延长。然而这种药有显著的毒性,当全身给药时,会产生短暂的恶心、呕吐、肾小球损伤和肝毒性病变。其次对恶性胰岛细胞瘤的治疗,可试用氟尿嘧啶、光辉霉素(普卡霉素)、多柔比星、干扰素α等,均不十分理想。


  (1)链佐霉素(streptozotozin):是由无色链霉菌培养中分离出来的一种抗肿瘤抗生素,此药通过抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成,从而抑制肿瘤的生长。对胰腺B细胞有选择性损害,对转移性胰岛细胞癌也有较好疗效。剂量为20~30mg/kg体重,静脉注射,1次/周,连续用8~10次,总量为8~10g;或每日20~30mg/kg体重,静脉注射,连续应用5天为一疗程,休息6~8周后重复。也可直接注入腹腔动脉,5~10mg/kg体重,隔天1次,连用5~10次,有50%~63%的病人经治疗后肿瘤回缩,胰岛素过高症消失。但应注意对肝、肾、胰的损害,并有恶心呕吐等副作用。


  (2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶,喃呋啶):本药对多数实体瘤有抑制作用,在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成,从而产生抗癌作用。口服后经胃肠道吸收,1~3h血中浓度达最高峰,持续时间长于静脉给药。口服剂量为200~400mg/次,3次/d,也可由100mg开始3次/d,逐渐增加剂量。20~35g为一疗程。副作用主要为腹泻、全身无力及轻度恶心、呕吐,皮疹或脱发等;可引起白细胞减少,故应定期检查血象,对肝、肾功能不良者应慎用。


  (3)氟尿嘧啶(5-Fu):此药能使核酸产生变异,阻挠核酸的生物合成,从而抑制肿瘤的生长。用量为500~750mg,静脉滴注,1次/d,连用5天后,改为隔天1次,再连用5次。一疗程量为5~15g。副作用有白细胞降低,骨髓抑制。上述化疗药物对良性胰岛素瘤皆无效。


   


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