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老年原发性肝癌

老年原发性肝癌

一、症状体征

原发性肝癌起病隐匿,早期缺乏典型症状,多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超声检查偶然发现肝癌,此时病人既无症状,体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征,此期称之为亚临床肝癌,一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期,中晚期肝癌最常见的临床表现有:上腹巨块或多结节肿块,肝区疼痛,食欲减退,体重减轻和乏力等。

(1)肝区疼痛:最常见,多呈持续性肿痛或钝痛,肝痛是由于肿瘤增长快速,肝包膜被牵拉所引起,如病变侵犯膈,痛可牵涉右肩,向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛,如肿瘤生长缓慢,则可完全无痛或仅有轻微钝痛,当肝表面的癌结节破裂,坏死的癌组织及血液流入腹腔时,可突然引起剧痛,从 肝区开始迅速蔓延至全腹,产生急腹症的表现,如出血量大,则引起昏厥和休克,腹膜有癌肿转移时,也可出现腹膜刺激征,但疼痛较缓和。

(2)消化道症状:表现为食欲不振,消化不良,恶心,呕吐和腹泻,腹胀或便秘,以食欲减退和腹胀常见,缺乏特异性,慢性肝病患者的消化道症状进行性加重而难以缓解者,应高度怀疑肝癌可能性,需进一步检查。

(3)全身症状:表现为乏力,消瘦,全身衰竭,晚期病人可呈恶病质状。

(4)发热:一般为低热,偶达39℃以上,发热与癌肿坏死产物吸收有关,癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染而致发热。

(5)转移灶症状:肿瘤转移之处有相应症状,有时成为发现肝瘤的初现症状,如转移至肺可引起咳嗽,咯血,转移至胸膜可引起胸痛和血性胸水,癌栓栓塞肺动脉或分支可引起肺梗死,表现为突然发生严重呼吸困难和胸痛,转移至骨可表现为骨痛,最常累及椎骨,肋骨,四肢长骨(尤其是股骨),颅骨和锁骨,可引起病理性骨折,椎骨的转移尤为严重,可引起偏瘫或神经根受压,当癌栓阻塞下腔静脉,可出现下肢水肿,阻塞肝静脉可引起Budd-chiari综合征,表现为张力性腹水,肝脏弥漫性肿大和触痛,颅内转移可出现相应的症状和体征。

(6)原发性肝癌的特殊临床表现:癌肿本身代谢异常或癌组织对机体发生各种影响引起的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合征,有时可先于肝癌本身的症状出现。

二、用药治疗

早期治疗是改善肝癌预后的最主要因素,早期肝癌应尽量采取手术切除,对不能切除的大肝癌可采用多模式的综合治疗。

外科治疗

(1)手术切除:肝癌的治疗仍以手术切除为首选,早期切除是提高生存率的关键,肿瘤越小,5年生存率越高,手术切除主要用于早期诊断的小肝癌,小肝癌一经诊断,应于2周内施行手术切除。

小肝癌的早期发现与诊断,是手术切除治疗的关键,手术切除后,有相当多的病例可望治愈,这是其他治疗无法比拟的。

大肝癌的手术切除,一般采用肝叶切除,但就小肝癌而言,则宜采用最小限度的切除方式,后者能增加小肝癌的切除率与减少手术切除的死亡率,早期发现与诊断小肝癌切除后的再发或转移,是提高手术切除后生存时间的重要环节,复发后再手术可提高生存时间,为此,对手术切除后的小肝癌,应每2~3个月复查B超与AFP1次,这样可早期发现与诊断亚临床肝癌切除后的复发,小肝癌伴有严重肝硬化或与肝门相连而难以切除时,则采取非手术治疗,无论大小肝癌,尤其是大肝癌,在伴有肝硬化的情况下,须充分考虑患者对手术的耐受情况及其切除范围。

手术适应证:

①诊断明确,估计病变局限于一叶或半肝者;

②无明显黄疸,腹水或远处转移者;

③肝功能代偿尚好,凝血酶原时间不低于50%者;

④心,肝,肾功能耐受者。

切除范围为:肝功能正常者肝切除量不超过70%,中度肝硬化者不超过50%,或仅能做左半肝切除;严重肝硬化者不能做肝叶切除。

肝切除的方法分规则性肝切除与非规则性切除,规则性肝切除是按照肝的流出与流入血管的分布做肝叶或肝段切除,又叫解剖学切除,目前,东西方国家对肝癌切除的范围存在争议,大多数西方学者坚持使用规则性肝叶切除,而东方学者认为东方国家患者绝大多数都伴有肝硬化,无法耐受广泛肝叶切除,所以多以局部非规则切除为主,而且非规则性肝癌切除的疗效并不低于规则性广泛肝切除,目前,肝癌的规则性切除常用于下列情况:

①局限于左外叶的肝癌;

②肝癌侵犯重要血管,一旦损伤难以修复需将受累肝叶切除者;③肝癌侵犯胆管需同时清除胆管癌栓及胆道内引流者;

④门静脉内存在癌栓并且不易取出者,需同时切除有关静脉分支;

⑤主结节周围存在卫星灶;

⑥肝功能较好能够耐受广泛肝脏切除者。

由于规则性肝切除常需切除大量正常肝组织而往往不能被患者耐受,特别是肝硬化患者大块肝切除的死亡率很高,近年来临床上多主张做距离肿瘤1~2cm的有限局部切除,其中符合肝的血管的解剖分布的肝切除属规则性肝切除,而不符合肝的解剖分布的肝切除则属于非规则性肝切除,非规则性肝切除具有下列优点:

①手术死亡率比规则性广泛切除为低;

②提高了切除率;

③减少了由于游离门静脉肝静脉造成大出血的机会,而且一旦损伤出血,容易牢靠止血;

④减少失血,缩短手术时间,有效地减少手术并发症。

肝癌手术的并发症主要有大出血,肝功能衰竭,严重感染等,肝硬化和肝功能不良是肝癌切除术后并发症高的主要因素,肝癌本身的严重性及合并的肝硬化,便肝脏的合成,解毒和代谢功能减弱,大大增加了手术的危险性,如果处理方法选择不当,术后患者将会出现严重的并发症,甚至死亡,所以术前要正确评估患者的综合耐受能力,及时预防和处理手术并发症,对改善预后,降低死亡率有重要意义。

手术和病理证实约80%以上肝癌合并肝硬化,目前公认以局部切除代替规则性肝叶切除远期效果相同,而术后肝功能紊乱减轻,手术死亡率也降低,由于根治切除仍有较高的复发率,故术后宜定期复查AFP及超声。

老年人肝癌多伴有心,肺,肾等功能不全,限制了手术治疗,老年人肝癌手术切除病例多合并其他器官疾病,因而手术前应详细检查其重要器官的功能,手术时应选择不同的麻醉方式,气管内麻醉对充分供氧,保持呼吸有良好作用,对有心肺功能不全者应采用气管内麻醉,其余采用持续硬膜外麻醉,切口尽可能扩大使术野暴露良好,肝切除的方式应选择不规则性肝叶切除术,切缘距肿瘤边界1~2cm,阻断肝血流的方法根据肿瘤位置大小及术者的经验,可选择其中1种或联合应用,做规则性肝叶切除术,在轻度肝硬化或无肝硬化时,可选择性使用,对老年人肝癌还不应施用右半肝以上的肝切除术,否则死亡率较高,故要慎重进行。

(2)姑息性外科治疗:姑息性外科治疗包括肝动脉插管化疗,肝动脉结扎和术中栓塞,液氮冷冻,高功率激光气化等疗法,这些方法的联合治疗主要适用于无法1次切除的大肝癌,经非切除手术治疗的大肝癌,有可能使肿瘤缩小而获二步切除,二步切除的重要意义是使“不可能治愈者”转变为“有可能治愈者”或延长其生存时间。

①肝动脉结扎(HAL)+肝动脉插管(HAI),经插管液灌注药物:肝脏接受肝动脉,门静脉双重供血,其中肝动脉占供血的25%~30%,门静脉占供血的70%~75%,而肝癌的血供90%以上来自肝动脉,由于肝癌组织的血液供应主要来自肝动脉,施行选择性肝动脉结扎术后,可使肿瘤组织血流减少90%~95%,而正常肝组织只减少35%左右,故可使肿瘤组织产生缺血性坏死,延缓癌细胞的增殖生长,使病情发展缓慢。

肝动脉结扎术的指征是:

①肝内外门静脉主干无癌栓;

②无明显肝硬化,黄疸,腹水;

③多中心性癌肿间尚有正常的肝组织,不少于全肝的1/4;

④肝动脉造影显示癌肿多血管型(即血流主要来自肝动脉)。

由于肝动脉结扎后,侧支循环很快建立,约6周即可恢复血供,残留的肝癌细胞再度增殖活跃,故单纯肝动脉结扎疗效并不理想,现多在肝动脉结扎的基础上行肝动脉插管灌注药物,从导管灌注药物,可以单次,分次或用灌注泵持续灌注,常用的化疗药为氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶),丝裂霉素,顺铂,多柔比星(阿霉素)等。

②冷冻治疗:冷冻外科是一门新兴的学科,冷冻治疗的优点:

A.液态氮在病灶区产生极低温(-196℃),导致肝癌细胞不可逆的凝固性坏死。

B.不需切除大量癌周正常肝组织,最大限度地保存足够的肝功能。

C.能引起局部血流淤滞或造成微血栓,减少医源性播散机会,且大血管解冻后血循环不受影响。

D.减少肝脏表面癌结节破裂出血的机会。

E.冷冻后癌细胞已灭活,但其抗原特异性仍存在,起到自体瘤苗的作用,冷冻治疗适宜于肿瘤相对局限但不能施行手术切除者(如肝门区或大血管周围的癌结节),手术切缘的残癌或一侧肝叶切除后,余肝尚有浅表播散的癌结节者。

③激光及微波高热治疗:激光的能量密度极高,对生物组织具有热压光和电磁场等效应,激光束辐射之处,极短时间内,能使生物组织的局部温度高达200~1000℃,因而可对组织产生凝结,气化或切割作用,由于激光治疗肝癌是靠热凝封闭肝切面的小动脉,小静脉和小胆管,减少手术失血,能较容易地做多处肝部分切除,但深部的肿瘤难以应用,深部不能切除的小肝癌可选用微波高热治疗,在术中超声引导下,准确地插入微波天线,即可引起癌组织的凝固性坏死。

(3)肝移植在肝癌治疗中的应用:1955年,医学文献首次报道了肝移植的方法,肝移植使严重的肝脏病在临床治疗方面找到了一个更新的手段,影响肝移植临床应用成功的根本因素是移植后发生的排斥反应以及手术操作的复杂性,在20世纪80年代初,由于新一代强有力的免疫抑制剂环孢素A的问世,加上肝移植的主要适应证逐渐转为良性终末期肝病,肝移植得到迅速发展,1983年美国卫生研究机构正式承认肝移植作为终末期肝病的一种治疗方法并应用推广,从而结束了肝移植的临床实验阶段,进入临床应用阶段。

肝移植的主要适应证:肝实质疾病,包括肝炎后肝硬化,酒精性肝硬化,急性肝功能衰竭,慢性活动性肝炎,先天性肝纤维性疾病,囊性纤维性肝疾病,多发性肝囊肿,巨大肝囊肿,新生儿肝炎,布-加综合征和严重性难复性肝外伤,先天性代谢障碍性疾病如α1-抗胰蛋白酶缺乏病,铜蓄积症,胆汁淤积性疾病,肝脏良性肿瘤,原发性肝恶性肿瘤。

目前,原发性肝癌的肝移植治疗主要采用原位肝移植方法,一般认为不能用常规手术切除治疗的各种中晚期肝癌,但又没有发生远处或腹腔广泛转移,是施行肝移植的适宜时机。

尽管肝移植对治疗进展期肝恶性肿瘤的结果并不理想,但它作为一种扩大肝脏肿瘤切除范围的方法,仍有一定疗效,我国早期临床肝移植中90%是肝恶性肿瘤,在肝脏移植方面取得了一定经验,这为以后广泛开展肝脏移植提供了有利条件。

老年人由于多合并心脑血管疾病,不宜行肝移植术。

非手术治疗

非手术治疗方面有API特异生物免疫疗法、肝动脉化疗栓塞、无水酒精瘤内注射、导向治疗、化疗和放疗等。

(1)肝动脉化疗栓塞(TACE):经肝动脉化疗栓塞是栓塞治疗与局部治疗的有机结合,现被公认为是肝癌非手术治疗的首选方法,已完全取代了单纯的肝动脉结扎术,一般选择性地将导管插入肝固有动脉或肿瘤供血分支,然后经导管注入化疗药及栓塞剂,肝动脉栓塞化疗可使肝癌缺血,坏死,缩小,甚至消失,AFP水平下降或转阴,使1年生存率明显升高,部分中晚期患者经此治疗后肿瘤缩小,从而获得了二期手术治疗的机会。

经肝动脉化疗栓塞的理论依据:

①肝脏接受肝动脉,门静脉双重供血,肝癌的血供90%以上来自肝动脉,因此当行肝动脉栓塞后,肿瘤发生缺血坏死,缩小,而对正常肝组织影响很小,

②全身化疗时,肝瘤局部有效药物浓度低,作用不能持久且全身毒性反应大,经肝血管给药可有效提高肿瘤局部的药物浓度,

③肝癌组织对某些栓塞剂,如碘油具有特殊滞留作用,将化疗药与碘油等栓塞物质混合制成油药剂注入肝营养血管后,使之相对特异地聚积于肝癌组织,并缓慢释放化疗药物,起到化疗和栓塞的双重作用,可高效持久地杀伤癌细胞,

④栓塞后肝癌细胞缺血缺氧,对化疗药物的敏感性增加,

⑤由于门静脉对少血供型肝癌,小肝癌,门静脉癌栓,卫星结节,大肝癌的周边包膜的供血起重要作用,故不能忽视经门静脉栓塞治疗的辅助,补充作用,可采用肝动脉门静脉双重栓塞或节结性肝动脉栓塞化疗,⑥肝动脉具有高度变异特性,在这部分肝癌病例中行肝动脉侧支化疗栓塞。

肝动脉化疗栓塞的适应证有:

①不能手术切除的中,晚期肝癌;

②因其他原因不宜手术切除的肝癌;

③癌块过大,化疗栓塞可使癌块缩小,以利二期切除;

④肝内存在多个癌结节者;

⑤肝癌主灶切除,肝内仍有转移灶者;

⑥肝癌复发,不宜手术切除者;

⑦肝癌破裂出血不适于行肝癌切除者;

⑧控制肝癌疼痛;

⑨行肝移植术前等待供肝者,可考虑行化疗栓塞以期控制肝癌的发展。

肝动脉化疗栓塞的禁忌证有:

①肝功能损害严重,谷丙转氨酶较高,有明显腹水,黄疸者;

②肝癌体积占肝脏的70%以上者;

③有凝血机制障碍,出血倾向者;

④严重的器质性疾病,如心,肺,肾功能不全者;

⑤严重的代谢性疾病如糖尿病未予控制者;

⑥门静脉高压伴中度以上胃底食管静脉曲张者;⑦碘过敏,动脉硬化,解剖变异,无法完成选择性肝动脉插管者;

⑧门静脉主干完全被癌栓阻塞者,门静脉主干或主枝被癌栓部分阻塞为相对禁忌证。

目前多采用碘化油混合化疗药或131Ⅰ或125ⅠLipiodol,或90Y微球栓塞肿瘤远端血供,再用明胶海绵栓塞肿瘤近端肝动脉,使之难以建立侧支循环,致使肿瘤病灶缺血坏死,化疗药常用顺铂80~100mg,加氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)1000mg,丝裂霉素10mg,先行动脉内灌注,再混合丝裂霉素10mg于超声乳化的Lipiodol内行远端肝动脉栓塞,肝动脉化疗栓塞应反复多次治疗,效果较好,肝动脉化疗栓塞最常见的组合是化疗药物+碘油+吸收性明胶海绵。

肝动脉化疗栓塞的并发症:

①栓塞后综合征:表现为发热,恶心,呕吐,肝区疼痛肠胀气等,发热多因缺血坏死的肿瘤吸收所致,也可能为轻微的肺栓塞所致,常为低热,少数可达39℃,持续1~2周,此种发热应用抗生素无效,但可被激素及解热镇痛药缓解,肝区疼痛与栓塞后肝实质缺血及瘤体缺血坏死,再出血致肝被膜张力增加有关,剧烈疼痛可加用止痛药,

②误栓:是最严重的也是最常见的并发症之一,形成的原因一是栓塞剂逆流,二是没能做到超选择性插管,异位栓塞可造成主要器官的缺血,以致发生消化道溃疡或出血,急性缺血性胰腺炎,胆囊穿孔等并发症,一旦发生误栓,应严密观察,行对症处理,必要时急诊外科手术,

③肝肾功能衰竭:为严重的并发症,常使治疗效果消失,加速病人死亡,发生肝肾功能衰竭的原因是因病人本身的肝肾功能状况,治疗用药的选择和用量等因素共同作用结果,

④肺栓塞:栓塞剂可通过肝内或肿瘤内动脉瘘或短路进入肝静脉,随血流到达肺动脉而引起肺栓塞,肺泡炎及实质性炎症,造影时,明显的动静脉瘘要先要较大栓塞剂堵塞瘘口,以防较细小的栓塞剂进入肝静脉,栓塞剂的用量及速度要适当控制,一旦出现刺激性咳嗽或呼吸困难时应暂停栓塞,以观察病人的呼吸循环情况,

⑤化疗药的不良反应:如胃肠道反应,骨髓抑制,免疫力下降,肾毒性反应。

(2)无水酒精瘤内注射:瘤内药物注射是利用药物的毒性作用,直接作用于肿瘤细胞,使肿瘤细胞变性坏死,并且还可用于肿瘤,酒精通过改变宿主肿瘤比势,以提高宿主免疫水平,间接作具有在细胞水平的毒性作用,用95%~99.9%的酒精注入肿瘤内,酒精弥散入细胞,能使肿瘤细胞脱水,固定,蛋白凝固,变性,坏死,随即出现肿瘤小血管壁变性以及内皮细胞破坏,血栓形成,阻断血供,可能包括整个肿瘤,采用较小的分割剂量,较长的疗程及总剂量足够大。

放射治疗的适应范围:

①肿瘤相对局限而不能手术者;

②无严重肝硬化,黄疸,腹水者;

③无肝外转移者;

④一般情况尚好,估计能耐受放射治疗者。

(3)导向治疗:以能够具有一定靶向性地到达肿瘤细胞的某种蛋白质或化合物为载体,或借助于某种物理手段,使抗肿瘤药物或其他能够杀伤肿瘤细胞的物质伴随载体或在物理手段的引导下定向作用于肿瘤组织,从而减轻对正常细胞的毒副作用,提高对肿瘤细胞的杀伤特异性,达到选择性抗肿瘤的目的,这种肿瘤治疗模式称为肿瘤导向治疗,亦被称之为肿瘤的“生物导弹”疗法。

导向治疗为不适合进行手术的和中,晚期的肝癌患者提供了一种很有希望的疗法,是原发性肝癌治疗学研究中值得深入探讨的课题,长期以来的研究主要是用3种细胞毒性物质(放射性核素,化疗药物和毒素)在3个层次上进行,目前的研究前沿主要是以提高机体抗肿瘤免疫原性为目的的基因水平导向治疗,现最好的导向载体依然是抗体,特别是单克隆抗体,但在导向治疗的实际应用中,单克隆抗体未表现出人们期待的优势,其主要障碍是抗体的产生,因目前所用的单克隆抗体,多克隆抗体均为异种蛋白,重复使用易产生抗体,使部分患者不得不终止治疗,目前国内外探索的基因工程抗体,可降低抗体的异源性,或许能给抗体的导向治疗带来新的希望,抗体改造的另一进展是抗体导向靶向性的提高,在肝癌导向治疗中,还包括用不同的细胞毒弹头的探索,目前使用的弹头主要是放射核素,包括131Ⅰ,125Ⅰ及90Y,其中131Ⅰ应用最多,在化疗药物——抗体的交联物中多柔比星(阿霉素),丝裂霉素交联抗AFP单克隆抗体及抗转铁蛋白单克隆抗体已有初步临床报道,从初步结果来看,化疗药物对肿瘤的杀伤逊于放射核素。

目前,导向治疗作为肝癌的二期切除,化疗增敏及复发的防治等综合手段之一是大有可为的,是今后研究的方向。

(4)化疗:以往对肝癌的化疗评价不高,但随着新的化疗药物的应用,给肝癌的治疗带来希望,联合化疗优于单一药物化疗,肝动脉内插管化疗优于全身化疗,目前,学者都致力于更多杀伤国内外许多肿瘤而较少损害机体的“导向治疗”,并且已经初步显示疗效,未来的几年中,可能出现更特异的单抗,通过耦联化疗药物,达到有效杀伤肝癌细胞而不伤及正常肝组织的目的。

对肝癌较为有效的药物以顺铂(顺氯氨铂)为首选,常见的还有氟尿嘧啶(5-氟脲嘧啶),多柔比星(阿霉素)及其衍生物,丝裂霉素,依托泊苷(VP16)和甲氨蝶呤等,对某些中晚期肝癌无手术指征,且门静脉主干癌栓阻塞不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息性手术后患者可采用联合或序贯化疗,常用联合方案为顺铂(顺氯氨铂)20mg+5-Fu750~1000mg静脉滴注共5天,每月1次,3~4次为1疗程,多柔比星(阿霉素)40~60mg第1天,继以氟尿嘧啶(5-Fu)500~750mg静脉滴注连续5天,每月1次,连续3~4次为1疗程,上述方案效果评价不一。

(5)生物治疗:目前临床上应用最广的是API特异生物免疫疗法。生物治疗不仅起配合手术,化疗,放疗以减轻对免疫的抑制,消灭残余肿瘤细胞的作用,由于基因重组技术的发展,使获得大量免疫活性因子或细胞因子成为可能,应用重组淋巴因子和细胞因子等生物反应调节因子对肿瘤生物治疗已引起医学界普遍关注,已被认为是第四种抗肿瘤治疗,目前临床已普遍应用α和γ干扰素(IFN)进行治疗;天然和重组IL-2,肿瘤坏死因子(TNF)业已问世,此外,淋巴因子激活的杀伤细胞-LAK细胞,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等已开始试用,所用各种生物治疗剂的疗效仍有待更多的实践和总结,基因治疗为肝癌的生物治疗提供了新的前景。

(6)基因治疗:肿瘤分子生物学的大量研究已确定肿瘤的发生主要是由于癌基因表达失控或抑癌基因失活所致,癌基因和抑癌基因原是机体正常基因组的一部分,能把生理,生化信号从细胞外传入细胞内,在控制细胞生长繁殖中起重要作用,这些基因的突变,重排,丢失或扩增都可能引起细胞生长失控而形成肿瘤。

肿瘤的基因治疗是将目的基因通过某种方法(如反转录病毒载体转染法,脂质体融合法等)导入靶细胞,期望目的基因在靶细胞中转录,表达,产生相应的RNA或蛋白质,直接或间接抑制肿瘤发生,发展或杀伤肿瘤细胞,最终使肿瘤消退,基因治疗以分子遗传学技术为基础,它包括目的基因的重组,载体构建,受体细胞感染及目的基因在体内的表达。

目前所研究的肿瘤基因治疗可归纳为3大途径:

①肿瘤免疫基因治疗:通过增强机体的特异性和非特异性抗肿瘤免疫反应来控制肿瘤生长;

②肿瘤遗传基因治疗:通过控制肿瘤细胞的癌基因的表达如抑制癌基因的表达或导入抑癌基因等来治疗癌症;

③肿瘤药物基因治疗:通过基因转移使肿瘤细胞对化疗药物的敏感性增加,或者使正常细胞(如骨髓细胞)对化疗药物的耐受性增加来治疗肿瘤。

(7)中医治疗:多采用辨证施治,攻补兼施的方法,治则为活血化瘀,软坚散结,清热解毒等,中药扶正抗癌适用于晚期肝癌患者和肝功能严重失代偿,无法耐受其他治疗者,可改善机体全身状况,延长生命,也可配合手术,放疗,化疗以减少不良反应,提高疗效。

(8)多模式的综合治疗:近年来,对中期大肝癌的治疗多采用综合治疗,有时可使不能切除的大肝癌转变可切除的小肝癌,综合治疗是治疗肝癌的基本原则,即由单一的治疗模式,转变为联合治疗的多种治疗模式,有二联,三联甚至四联,在单一治疗方法未见肿瘤完全消退时,应用三联治疗则可能出现肿瘤的完全消退,其治疗方案应包括减少肿瘤负荷和增强机体抗肿瘤功能两方面,实践证明,根据具体病情或实际情况采用合理恰当的综合治疗,不仅可延长患者的生命,而且能使大肝癌缩小,而得以施行二步切除,并有潜在根治的可能性,肝癌患者的治疗首选手术切除;栓塞术(TAE)+手术切除能显著降低残肝复发率和提高5年存活率;栓塞术+其他综合治疗是首选的非切除疗法,对于有免疫功能低下者可加用杀伤细胞等生物疗法(TAE-LAK),血小板减少和脾肿大者可加行部分脾动脉栓塞术,有门静脉瘤栓或肝内转移等病灶时可加用门静脉插管化疗,对于不能切除伴肝硬化的单个小肝癌(<5cm)则可首选经皮经肝酒精注射疗法,对于不能手术切除,不能行TAE者宜采用插管化疗疗法或全身化疗法或皮下植入式微泵治疗,对于不能切除,不能行TAE及化疗无效者只能采用LAK或TIL疗法,肿瘤位于右叶,单个,经手术探查明确肿瘤不能切除者可采用微波治疗或超分割放疗与化疗交替治疗,经非手术治疗肿瘤缩小后,可再行手术切除治疗。

(9)原发性肝癌并发症的治疗:

①肝癌结节破裂出血:此种并发症危重凶险,需要立刻治疗,分为非手术治疗及手术治疗。

A.非手术治疗:

a.保守治疗:对出血较少,症状,体征轻,无休克或出血已停止,以及不能耐受其他治疗者,可给予输血,输液,应用止血药如氨甲苯酸(止血芳酸),维生素K,巴曲酶(立止血)等治疗,但效果差,少见成功病例。

b.经皮肝动脉插管栓塞止血:适用于年龄较大,不能耐受剖腹手术及肝肾功能差者,止血效果确切,有门静脉癌栓者则有肝功能衰竭可能,超选择性肝动脉栓塞可减少肝功能衰竭的危险。

B.手术治疗:手术指征如下:患者一般情况良好;60岁以下;轻,中度休克;肝功能尚好,Child肝功能分级B级以上;无远处转移,具体方法如下:

a.肝切除术:是较理想的治疗方法,既能止血,又能切除病灶,但切除率低,仅14%,而手术死亡率可达25%~50%。

b.肝动脉结扎止血:止血效果良好,有效率达90%以上,对有迷走血管供血者效果差,手术死亡率高,可达55%~78%。

c.无水酒精瘤内注射止血:技术简单,效果确切,有效率达85%以上。

d.微波组织凝固止血或冷冻止血:微波对直径3mm以下血管有直接凝固作用,对大量渗血及小血管出血效果好,冷冻后也能起到较好的止血效果。

e.填塞及缝合肿瘤破裂口止血:对不能切除或结扎肝动脉者可行,但效果差,死亡率高。

②上消化道出血:

A.非手术治疗:适应证为:有黄疸,腹水,肝功能损害严重而不宜手术的患者;心,肺,肾等器官严重疾病而不能耐手术者,治疗方法:

a.输血:按出血量多少,血压脉搏变化情况,及时输以新鲜血,补充血容量,纠正休克。

b.静脉滴注垂体加压素:垂体加压素是本病的首选止血药,可一次性给药或持续性给药,以持续性给药效果较好,但必须注意,滴注过快会引起心律失常及冠状动脉痉挛,有冠状动脉粥样硬化等心脏病者禁用此药;另外,本药也不宜久用,久用会引起内脏动脉收缩,加重缺氧,并且最好与三腔两囊管压迫止血并用。

c.三腔两囊管压迫止血:使用时注意应先充盈胃 气囊,后充 盈食 管气囊,放置时间一般为24~72h,24h排气观察止血情况,并注意防止吸入性肺炎和气囊上滑堵塞咽喉导致窒息。

d.内镜下止血:纤维内镜直视下,喷洒止血药,高频电灼或激光止血,或注射硬化剂止血,近期有效率可达90%,适合于三腔两囊管压迫止血无效,再出血患者以及患者情况差不宜手术者。

e.冠状静脉栓塞术:经皮经肝门静脉插管或经脐静脉插管,选择性栓塞胃冠状静脉,适合于压迫,药物止血无效而又不允许手术者,近期止血率为50%~100%,平均84%,可引起血胸,血腹等并发症。

f.肝动脉化疗栓塞:适用中晚期肝癌并发上消化道大出血者,但此疗法可产生一些严重的并发症,如上消化道大出血(8.5%),必须严格掌握其适应证,采取一定的防治措施,肝功能Child分级C级者应作为禁忌,一旦发生上消化道大出血,应采取先内科后外科的治疗原则。

B.手术治疗,适应证:非手术治疗无效,患者肝功能及全身情况尚可耐受手术者;患者无黄疸,腹水,肿瘤已先期切除或肿瘤较小,肝功能代偿者;肝癌切除术前已有明显食管胃底静脉曲张的患者,预计在切除肝癌同时可耐受食管胃底静脉曲张治疗手术,即使不能切除,亦可行肝动脉插管化疗,肝动脉栓塞治疗或肿瘤部分注射无水酒精硬化或微波治疗等,手术方法如下:

a.门奇静脉断流术:本法有止血效果好,增加 肝脏血液,操作简便之优点,目前常用手术方法是胃贲门周围血管离断术及经腹联合断流术。

b.门静脉分流术:常用术式有脾肾静脉分流术,限制性门腔静脉分流术,脾腔静脉分流术,肠腔静脉分流术等。

③肝性脑病:肝癌进入晚期多合并肝性脑病,治疗与一般肝性脑病相仿。

A.去除诱因,如消化道感染,出血,慎用利尿剂,忌大量放腹水,纠正水电解质及酸碱平衡失调,禁用麻醉剂及镇静剂等。

B.限制蛋白摄入量。

C.减少肠内毒物的生成和吸收,可灌肠或导泻,促进氮质的排出,口服抗生素,抑制厌氧菌,减少氨的产生,应用乳果糖减少氨和胺的形成及吸收。

D.应用降氨药物,如静点谷氨酸,精氨酸,减少氨进入血脑屏障。

E.静点肝用氨基酸输液(支链氨基酸),纠正氨基酸代谢紊乱。

F.胰高血糖素有促进蛋白质分解的作用,而胰岛素有促进氨基酸通过细胞膜的作用,二者协同作用有助于改善和维持BCAA/AAA比值的平衡,并能促进肝细胞再生。

④肝肾综合征:

A.停用损害肝肾功能的药物,低蛋白,高糖饮食,减轻氮质血症及肝性脑病的发展。

B.增加尿量及尿钠排泄,降低BUN,纠正水电解质酸碱平衡。

C.扩容治疗:使用血浆,全血,人体蛋白或右旋糖酐等扩容,同时给予呋塞米等,减轻血管阻力,改善肾血流量。

D.应用多巴胺,八肽加压素等血管活性药物改善肾血流量,降低肾血管阻力。

3.择优方案

(1)早期肝癌:①能手术者首选手术切除;②不能手术切除者,肝功能良好,首选肝动脉化疗栓塞,方法为顺铂80~100mg,氟尿嘧啶(5-氟脲嘧啶)1000mg,丝裂霉素10mg,先行动脉内灌注,再混合丝裂霉素10mg于超声乳化的131Ⅰ或125ⅠLipiodol内行远端肝动脉栓塞,③不宜手术合并肝功能不全的患者可首选无水酒精瘤内注射,注入量随肿瘤大小而定,一般每次2~6ml,也可用至每次10~20ml,每周1~2次,1个疗程4~6次。

(2)中期肝癌:

首选治疗方案:以肝动脉结扎+肝动脉插管化疗为基础+放疗+生物治疗,肿瘤缩小后,争取二步或序贯手术切除。

生物治疗首选干扰素,400万U/m2,每周3~5次,白介素-2,10万U,1次/d,30天为1疗程,单用效果欠佳,多合用化疗药。

(3)晚期肝癌:首选以中医中药为主的中西综合治疗。

三、饮食保健

根据不同的症状,有不同情况的饮食要求,具体询问医生,针对具体的病症制定不同的饮食标准。

四、预防护理

肝癌的高危人群包括:

①40岁以上HBsAg阳性;

②有肝炎或肝硬化史;

③肝癌家族史,>30岁者,对肝癌高危人群定期进行追踪观察,可发现不少早期肝癌病人,亚临床期(或小肝癌)肝癌的发现途径有:

①普通人群中进行AFP(或B超)普查;

②高危人群的追踪,定期用AFP(或B超)检测;

③病人偶有不适而检查发现;

④进行其他检查或手术(如脾切除)偶尔发现。

积极防治病毒性肝炎,肝硬化:注意食物,饮水卫生,保存好粮食,预防霉变,保护水源,防止污染是目前应采取的措施,应用病毒性肝炎疫苗(乙型或丙型)预防肝炎,对原发性肝癌的预防也起一定作用,肝癌的早期发现,早期诊断,早期治疗在肿瘤学上被称之为“二级预防”,我国自20世纪70年代应用甲胎蛋白进行肝癌普查以来,原发性肝癌的诊断进入了亚临床水平,早期肝癌发现比例不断增高,5年生存率也明显提高,20世纪80年代以来对高危人群普查的检出率是自然人群检出率的34.3倍,其中1/3是早期肝癌,以高敏感的甲胎蛋白检测方法,每年行1~2次超声检查是发现早期肝癌的基本方法,二者联合检出率可达97.9%,须强调的是对早期发现的小肝癌应尽可能积极地采取手术切除的办法以期达到根治的目的,小肝癌根治切除后5年生存率达70%左右,而非手术治疗多在2年内死亡。

五、病理病因

原发性肝癌的病因和发病机制尚未完全肯定,可能与多种因素的综合作用有关,根据多年研究,肝癌的发病可能与如下因素有关。

1.病毒性肝炎 研究发现乙型肝炎病毒与肝癌关系密切,是肝癌发生的重要危险因素,①肝癌患者血清中,乙型肝炎标志物高达90%以上;②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6~50倍;③分子生物学研究显示,我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占51.5%;④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达与癌变可能有关,乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生,从而对致癌物质敏感,在多病因参与和多阶段的发病过程中可能有多种基因发生改变,即一群原癌基因被激活为癌基因,以及1个或多个抗癌基因失活,引起细胞生长失控,持续增殖,导致癌变,丙型肝炎病毒感染与肝癌也有一定关系。

2.肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化者约50%,病理检查发现,肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。

3.黄曲霉病毒 动物实验证明,被黄曲霉菌污染的玉米和花生都能致肝癌,这是由于黄曲霉素的产物黄曲霉毒素B1有强烈的致癌作用,流行病学调查发现在粮食受黄曲霉毒素B1污染严重的地区,肝癌发病率也较高,提示黄曲霉毒素可能是某些地区肝癌高发的原因。

4.饮用水污染 肝癌高发区启东报道,饮沟塘水者肝癌发病率明显高于饮用井水者,调查发现池塘中生长的蓝绿藻是强致癌植物,肝癌发生与此有关。

5.其他化学致癌物 一些化学物质,如亚硝胺类,偶氮芥类,酒精,有机氯农药等。

6.遗传因素 在肝癌高发区,有时出现家族聚集现象,尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌患病率高,可能与肝炎病毒垂直传播有关。

7.其他 微量元素,中华分枝睾血吸虫,酒精等,在肝癌高发区发现水,土壤,粮食,人头发及血液中含铜,锌较高,钼较低,中华分枝睾血吸虫可刺激胆管上皮增生而产生胆管细胞癌。

六、疾病诊断

原发性肝癌须与如下疾病鉴别:

1.继发性肝癌

肝脏血源丰富,其他癌肿可转移至肝脏,继发性肝癌多由胃,肺,结肠,胰转移而来,大多为多发性结节,临床表现以原发癌表现为主,少数可仅有继发性肝癌的征象,如肝大,肝结节,肝区痛,黄疸等,血清AFP多呈阴性。

2.肝硬化

原发性肝癌多发生在肝硬化的基础上,二者的鉴别常有困难,肝硬化病情发展较慢有反复,肝功能损害较显著,血清AFP可有一过性增高,常伴有转氨酶显著升高,而肝癌血清AFP持续上升,往往超过500μg/ml,此时与转氨酶下降呈曲线分离现象。

3.肝脓肿

一般有明显炎症的临床表现,发热,肝区疼痛,压痛明显,查体:肝脏肿大,表面平滑无结节,触痛明显,右上腹有肌紧张,白细胞计数升高,超声可见肝内液性暗区,但当脓液稠厚,尚未形成液性暗区时,诊断较困难,应反复做超声检查,必要时在超声引导下,或在压痛最明显部位作诊断性穿刺。

4.肝非癌性占位性病变

如肝血管瘤,肝囊肿,肝包虫病等,超声,CT,MRI等影像学检查有助于区别肿物的性质,目前与小肝癌相混淆的肝脏良性病变,如腺瘤样增生,肝硬化再生结节,局灶性结节性增生等鉴别尚有一定困难,定期随访,必要时可做超声引导下穿刺活检可助诊断,鉴别困难时,可剖腹检查。

七、检查方法

肿瘤标记物的检测:肿瘤标记物是癌细胞产生和释放的某种物质,常以抗原,酶,激素,代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中,根据其生化或免疫特性可以识别或诊断肿瘤。

1.甲胎蛋白(AFP) 是诊断肝癌的主要指标和特异性最强的标记物,AFP是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白,由胎儿肝细胞,卵黄囊细胞内粗面内质网核糖颗粒所合成,胚胎早期(约14周)即合成,20周达高峰,其后急剧下降,出生后1~2周消失或仅存微量<20μg/L,常规方法测不出,在成人,如果血清中出现高浓度的AFP,提示肝细胞性肝癌或生殖腺胚胎瘤,在儿童则提示肝母细胞瘤或肝细胞肝癌,少数胃,胰,胆管,结直肠癌AFP也可升高,但其绝对值不如肝癌高,慢性肝炎,肝硬化可有AFP的分子变异体,因此,血清AFP检测结果必须结合临床与B超,CT等检查才有诊断意义。

AFP是目前肝癌特异性强,灵敏度高的肿瘤标志物,现已广泛用于肝细胞癌的普查,诊断,判断治疗效果,预测复发,普查阳性发现可早于症状出现8~11个月,目前多用放射免疫法(RIA)或AFP单克隆抗体酶免疫(EIA)快速测定法检测,两者方法灵敏,准确,便捷,适于普查。

临床上通过AFP检查诊断肝细胞癌的标准为:

①AFP大于500μg/L,持续4周;

②AFP由低浓度逐渐升高不降;

③AFP在200μg/L以上的中等水平,持续8周,同时需排除可致AFP升高的其他疾病,如妊娠和生殖胚胎瘤,结合定位检查即可做出诊断。

八、并发症

1.肝性脑病 常为肝癌终末期并发症,约1/3的患者因此死亡。

2.消化道出血 出血约占肝癌死亡原因的15%,肝癌常合并肝硬化或门静脉,肝静脉癌栓者可因门脉高压而引起食管或胃底静脉曲张破裂出血,也可因胃肠黏膜糜烂,凝血机制障碍等而出血。

3.肝癌结节破裂出血 发生率约10%,肝癌组织增大,坏死或液化可致自发性破裂,或因外力而破裂,破裂如局限于包膜下,可有局部剧烈疼痛,如包膜下出血迅速增多则形成压痛性块物,也可破入腹腔引起急性腹痛和腹膜刺激征,大量出血导致休克和死亡,小破口出血则表现为血性腹水。

4.血性胸腹水 膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸腹水,胸水常见于右侧。

继发感染:因癌肿长期消耗,抵抗力减低,或因放射化学治疗而致血细胞减少的情况下,抵抗力减弱,再加长期卧床等因素,容易并发各种感染,如肺炎,肠道感染,真菌感染等。

九、预后

目前临床上影响肝癌预后的主要因素,对切除病例而言主要是:①是否早期发现的小肝癌,②肝癌的病理特征,③肝癌切除的根治性,④抗复发综合治疗的有效性及复发病灶再切除的可能性,对占绝对多数非手术切除病例,疗效依赖于是否适应目前的各种综合治疗,及其对治疗的敏感性,这直接影响其带瘤生存时间和二期切除可能。

十、发病机制

原发性肝癌的4/5为肝细胞肝癌,1/5为胆管细胞癌,两者混合的肝癌罕见。

1.分型

(1)大体形态分型:

①块状型:最多见,癌块直径在5cm以上,大于10cm者称巨块,可呈单个,多个或融合成块,多为圆形,质硬,呈膨胀性生长,肿块边缘可有小的卫星灶,此类癌组织容易发生坏死,引起肝破裂。

②结节型:为大小和数目不等的癌结节,一般直径不超过5cm左右,结节多数在肝右叶,与四周组织的分界不如巨块型清楚,常伴有肝硬化,此型又可分为单结节,多结节和融合性结节3个亚型。

③弥漫型:癌结节较小,有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝,肉眼不易与肝硬化区别,肝大不明显,甚至反可缩小,患者往往因肝功能衰竭死亡,此型最少见。

④小癌型:孤立的直径小于3cm的癌结节或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌,患者无临床症状,但血清AFP阳性,肿瘤切除后AFP降至正常。

(2)细胞分型:

①肝细胞型:最多见,主要特点是癌细胞类似正常细胞,但细胞大小不一,癌细胞由肝细胞发展而来,此型约占肝癌的90%,癌细胞呈多角形,核大,核仁明显,胞质丰富,癌细胞排列成巢状或索状,癌巢之间有丰富的血窦,癌细胞有向血窦内生长的趋势,纤维板层样癌是新近注意的一类型肝细胞癌,包绕癌巢有板层状纤维,手术切除率高,以年轻人多,预后较普通型肝癌为好。

②胆管细胞型:由胆管细胞发展而来,此型少见,癌细胞呈立方形或柱状,排列成腺体,纤维组织较多,血窦较少。

③混合型:上述二型同时存在,或呈过渡形态,既不完全像肝细胞,又不完全像胆管细胞,此型更少见。

2.转移途径

(1)血行转移:

①肝内转移:肝内血行转移发生最早,也最常见,可侵犯门静脉分支形成癌栓,癌栓脱落后在肝内引起多发性转移灶,如门静脉的干支有癌栓阻塞,可引起门静脉高压和顽固性腹水,

②在肝外转移中,以肺转移率最高,肝静脉发生瘤栓后,可向上延伸到下腔静脉,甚至达右心腔,或较小的瘤栓脱落入肺动脉引起肺小动脉栓塞而形成转移灶,血行转移还可累及肾上腺,骨,肾,脑等器官。

(2)淋巴转移:局部转移至肝门淋巴结的最多,也可至主动脉旁淋巴结,锁骨上淋巴结,胰,脾。

(3)种植转移:少见,从 肝脱落的癌细胞可种植在腹膜,膈,胸腔等处引起血性腹水,胸水,如种植在盆腔,可在卵巢形成较大的肿块。

3.肝癌分级 目前常用的是Edmondson 4级分级法:

Ⅰ级:为高分化,肝癌细胞形态与正常肝细胞相似。

Ⅱ级:肝癌细胞形态接近正常肝细胞,但有轻度异型,核浆比例增大,核分裂增多,腺泡结构常见,其中可见胆汁。

Ⅲ级:肝癌细胞有明显的异形,核大而不规则,核浆比例明显增大,巨细胞多见,胆汁较少。

Ⅳ级:癌细胞形态变异甚大,常有较多的梭形细胞,胞质少,核浆比例显著增大,核仁不明显,细胞排列紊乱,无一定的结构。


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