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自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血

    一、疾病分类

    根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度,可分为温抗体型(37℃时作用最活跃,不凝集红细胞,为IgG型不完全抗体)和冷抗体型(20℃以下作用活跃,低温下可直接凝集红细胞,为完全抗体,绝大多数为IgM)。还有一种特殊的IgG型冷抗体即D-L抗体(Donath-Landsteiner antibody),在20℃以下时可结合于红细胞表面,固定补体,当温度升高至37℃时,已结合在红细胞上的补体被依次激活,导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿”(paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH)。温抗体型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多见,冷抗体型的抗原多为Ii,PCH时以P抗原为主。

    根据是否存在基础疾病,温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类。

    二、疾病病因

    原发性温、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血不存在基础疾病。

    继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有:①系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎;②淋巴增殖病:淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等;③感染:麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等;④肿瘤:白血病、胸腺瘤、结肠癌等;⑤其他:MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病等。

    继发性冷抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有:B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、感染(如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症)。

    继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有:梅毒、病毒感染等。

    三、发病机制及病理生理

    尚未阐明,病毒、恶性血液病、自身免疫病等并发AIHA或原发性AIHA可能通过遗传基因突变和(或)免疫功能紊乱、红细胞膜抗原改变,刺激机体产生相应抗红细胞自身抗体,导致红细胞寿命缩短,发生溶血。

    1)遗传素质:新西兰黑鼠是AIHA的动物模型,较易产生抗红细胞抗体,出现溶血性贫血的表现,酷似人类的AIHA,抗体产生与体内CD5+B细胞增多有关。其他小鼠较少出现类似表现,提示本病的发生可能与遗传素质有关。

    2)免疫功能紊乱:患者有抑制性T细胞减少和(或)功能障碍,辅助性T细胞功能正常或亢进,相应B细胞产生自身抗体增多。

    3)红细胞膜蛋白成分异常:电泳发现AIHA患者红细胞膜带-3-蛋白(band-3-protein)减少,提示红细胞蛋白修饰导致膜成分丢失。

    4)溶血的机制:温抗体IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的Fc受体(FcR)识别、结合,进一步被吞噬;一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤,部分细胞膜丢失,红细胞变为球形,变形能力降低,渗透性增加,最终在脾或肝中被破坏;此外,抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)也可引起红细胞破坏;红细胞上还吸附有补体C3,而肝脏Kupffer细胞上有C3b的受体,因此当红细胞上存在IgG和(或)C3时,脾将摄取吸附有IgG的红细胞,肝将扣押带有C3的红细胞,故此型溶血最重,单纯吸附IgG者次之,单纯C3型溶血最轻。若包被有C3b的红细胞在肝内未被吞噬,C3b可逐渐降解为C3d,吸附有C3d的红细胞寿命正常。

    AIHA患者体内IgG型红细胞抗体分为四个亚型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

    脾单核巨噬细胞上的FcR也可分为FcRI、FcRII、RcRIII,这些受体可与IgG1和IgG3结合而对其余两种亚型的IgG无反应。此外还有少量的IgM和IgA型抗体,脾脏巨噬细胞无IgM型而有IgA型FcR,故吸附有IgA型抗体的红细胞可在脾脏破坏,而吸附有IgM型抗体的红细胞均在肝脏破坏。

    冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM,多数情况下IgM活化补体停留在C3b阶段,通过肝脏时被其中Kupffer细胞上的C3b受体识别并清除,发生的溶血仍属于血管外溶血;通常红细胞上有高浓度的C3b时才能使红细胞被破坏,而许多C3b被降解为C3d而失活,因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重,只有IgM抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血,但这种情况较罕见。[1-2]

    四、临床表现

    1)温抗体型

    多数起病缓慢,临床表现有头晕、乏力,贫血程度不一,半数有脾大,1/3有黄疸及肝大。急性起病者,可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻,严重者可出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见于女性,继发性常伴有原发疾病的临床表现。少数患者可伴有免疫性血小板减少性紫癜,称为Evans综合征。

    2)冷抗体型

    冷凝集素综合征:毛细血管遇冷后发生红细胞凝集,导致循环障碍和慢性溶血,表现为手足发绀,肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显,常伴肢体麻木、疼痛,遇暖后逐渐恢复正常,称为雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)。因皮肤温度低,冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻,红细胞吸附冷抗体后活化补体,可发生血管内溶血。然而在多数情况下,红细胞循环至机体深部时,温度可恢复至37℃左右,IgM抗体从红细胞上脱落,只剩下C3b,部分C3b红细胞被肝脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。

    阵发性寒冷性血红蛋白尿:患者暴露于寒冷环境后出现血红蛋白尿,伴寒战、高热、腰背痛,发作后虚弱、苍白、黄疸,轻度肝脾肿大,恢复后可完全无症状。

    五、实验室检查

    1)血象:血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关,周围血片可见球形红细胞、幼红细胞,偶见红细胞被吞噬现象,网织红细胞增多。

    2)骨髓象:呈幼红细胞增生,偶见红细胞系统轻度巨幼样变,这与溶血时维生素B12和叶酸相对缺乏有关。

    3)有关溶血的检查:血清胆红素升高,以间接胆红素为主;新鲜尿检查可见尿胆原增高;血清结合珠蛋白减少或消失;可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。

    4)抗人球蛋白(Coombs)试验:分为直接抗人球蛋白试验(DAT,检测红细胞上的不完全抗体)和间接抗人球蛋白试验(IAT,检测血清中的游离抗体),温抗体型DAT阳性,部分患者IAT也阳性。当抗体数低于试验阈值时,DAT可呈阴性。DAT的强度与溶血的严重程度无关,有时本试验虽呈弱阳性,但发生了严重溶血;反之,有时本试验呈强阳性,而无明显溶血的表现。

    5)冷凝集素试验:冷凝集素综合征时效价增高。

    6)冷溶血试验:又称Donath-Landsteiner(D-L)试验。D-L 型自身抗体属于IgG型免疫球蛋白,在补体的参与下,可通过4℃与37℃两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。[3]

    六、诊断与鉴别诊断

    诊断

    ①有溶血性贫血的临床表现,DAT阳性,除外其他类型的溶血,可诊断为温抗体型AIHA;②如DAT阴性,但临床表现较符合,肾上腺皮质激素或切脾治疗有