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阵发性睡眠性血红蛋白尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

    一、发病机制

    关于PNH的发病机制,Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说(dual pathogenesis theory,DPT)是被普遍认可和接受的假说。首先,造血干细胞在一定条件下发生突变,产生GPI缺陷的PNH克隆;其次,由于某种因素(现多认为是免疫因素),发生造血功能损伤或造血功能衰竭,PNH克隆获得增殖优势,超过正常克隆。

    GPI接连的抗原多种,也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性,但两个GPI锚蛋白-CD55、CD59,由于其对补体调节中的重要作用,始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗被密切关注。CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子(DAF),通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用,并以此来解释PNH的红细胞对补体的敏感性。然而,单纯CD55缺乏并不能导致溶血,这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。CD59又被称为膜反应性攻击复合物抑制剂(MIRL),其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中,而阻止膜攻击单位形成,达到抑制补体终末攻击反应的作用。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者,其表现出众多PNH的典型表现,如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓,因此,目前认为PNH的典型表现-血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。[1-2]

    二、临床症状

    典型的PNH以慢性血管内溶血,血红蛋白尿,及含铁血黄素尿为主要表现,但大多数患者常不典型,发病隐袭,病程迁延,病情轻重不一。发病高峰年龄在20~40岁之间,个别发生儿童或老年,男性显著多于女性。国内总结203例PNH患者,首发症状为贫血占56.7%,血红蛋白尿仅占12.8%,黄疸兼贫血占5.9%。

    三、诊断

    近来阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)诊断与治疗均有一些进展,涉及到PNH的FLAER诊断、肺动脉高压以及Eulizumab和化疗治疗PNH。

    1 流式细胞术诊断

    流式细胞术是诊断PNH的金标准,可以对PNH血细胞进行定量分析。基本原理是抗原抗体反应。最常用的是抗CD55及CD59抗体,加入流式细胞仪后可以与细胞表面CD55及CD59特异性的结合。而未被CD55、CD59结合的细胞即为PNH细胞。通过显色分析可以确定CD55ˉ、CD59ˉ的细胞数量。

    随着研究的不断深入,人们已经注意到了传统的流式细胞术对于PNH克隆检测的局限性。MDS、细胞发育不全或炎症反应等都有可能导致膜蛋白的缺失,如CD14、CD16、CD55、CD59等不表达,这时若还是采用传统的流式细胞术就会出现误诊的可能性。而FLAER白细胞分析法就避免了此种情况的发生。

    FLAER能特异地与细胞膜上的GPI蛋白结合,在膜上形成孔洞而使细胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH细胞的专有特性,可以用此法把PNH细胞和正常细胞区分开来,从而为PNH诊断提供一种简便的方法。最近有文献报道,以FLAER为基础对粒细胞和单核细胞进行多参数分析能够检测到较小的PNH克隆,这种方法可以提高检测的阳性率。主要原理是利用PNH的粒细胞和单核细胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式细胞仪中加入相应的抗体后,正常细胞可以与之结合,而PNH粒细胞和中性细胞由于缺乏相应抗原而不能与之结合,最后通过显色分析确定PNH粒细胞和中性粒细胞的数量。在此项研究中收集了536例患者,将FLAER对白细胞的分析和CD59对红细胞的分析进行了比较。结果发现采用FLAER分析法,有63例患者检测到了PNH克隆,检出率11.8%,并且克隆数都较大,不受溶血和输血的影响;而传统的CD59分析法只有33例患者被检测出有PNH克隆,检出率6.2%,检测出的克隆数都较小,很容易受到溶血和输血的影响。因此,FLAER对白细胞的分析能够更可靠的反应PNH克隆的数量。此篇文献还建议,对于疑似PNH患者的初筛应选择FLAER分析法,CD59对红细胞的分析应该在检测到有PNH粒细胞和单核细胞克隆的基础上再进行。这种做法既可靠又经济。有少数PNH患者只有粒细胞表达异常,对于此种情况来说只能采用白细胞分析法才能检测到PNH克隆,若此时采用红细胞分析法只能导致错误的诊断。许多文献已经报道了血栓事件的发生可能与PNH白细胞克隆数有关,PNH粒细胞大于50%,血栓形成的风险增加,此时应采取预防性抗凝治疗。所以可以这样理解,以FLAER为基础的多参数分析法对白细胞检出率的高敏感性能够指导治疗。

    再障患者随着病情的发展也可以检测出PNH克隆,FLAER白细胞分析法的高敏感性对于监测AA患者病情的变化有着总要意义,可以较早的了解疾病所处阶段,以调整治疗方案。有文献报道,再障患者检测到PNH克隆后会影响到免疫抑制治疗的效果。免疫抑制剂治疗PNH+再障的6个月疗效、5年无失败生存率明显好于PNH-再障患者。对于PNH患者异基因骨髓或干细胞移植术后微小残留病灶的检测,FLAER白细胞分析法的意义更大。

    2 肺动脉高压

    肺动脉高压是溶血性贫血的常见并发症,主要机理可能为血管内溶血释放游离血红蛋白入血,游离的血红蛋白与NO的结合能力要比氧气高百倍,使得血液中NO的含量下降;或者是溶血使得血管内皮功能紊乱,内皮合成的一类重要的舒血管物质就是NO,内皮功能紊乱使NO的化学合成减少。

    PNH患者NO的消耗增加、合成减少使血液中NO的量进一步降低,而NO在体内可以参与动脉血压的调解,当血压升高时,内皮细胞合成并释放NO,NO能够使阻力血管扩张,故血压下降。另外,NO还可以介导某些舒血管效应。基于NO的种种舒血管效应PNH患者出现血压增高、肺动脉压力增高就不足为奇。Anita Hill等对有溶血性PNH患者做了超声心动图来评估肺动脉高压的状况。标准为:在静息状态下三尖瓣反流(TRV)≥2.5m/s。20例被评估患者中14例(70%)有PH。12例(60%)轻中度PH,2例(10%)重度PH(均值TRV 3.7±0.2m/s)。这些患者的NO清除率都很高。32例患者血浆NO清除量为34.6±8.3ug,而9例正常个体NO清除量为2.2±0.6ug(P<0.0001)。虽然此项研究并没有给出患者肺动脉压力的直接数据,但是已经很好的证明了血管内溶血与血管阻力密切相关。以前有文献报道将PNH患者PH的状况用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往预示右心功能衰竭及冠脉疾病。[3]

    四、治疗

    常规治疗主要是控制溶血发作,如右旋糖酐、碳酸氢钠、肾上腺皮质激素等免疫抑制剂,以及雄激素刺激血细胞生成。长期血红蛋白尿可导致缺铁。铁剂可使活性氧产生,PNH细胞对氧化损伤很敏感,易诱发血红蛋白尿。肯定缺铁后应从小剂量开始治疗,为常规剂量的1/3~1/10,仍有反应者应停用。输血除能提高血红蛋白,维持组织需氧,尚能抑制红细胞生成,间接减少补体敏感的红细胞。近来,PNH治疗主要有以下进展:

    Eulizumab

    Eculizumab人源型抗补体C5单克隆抗体,补体C5是补体级联反应中最后一个酶促反应底物,C5在C5转化酶作用下裂解为C5a和C5b, C5b参与膜攻击复合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体,能特异性与人末端补体蛋白C5结合,通过抑制补体C5向C5a和C5b的裂解,阻断炎症因子C5a的释放及膜攻击复合物C5b-9的组成。临床研究

    表明,该抗体对C5有高度亲和力,能阻断C5a和C5b-9的形成,并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤,完全阻断补体介导的血细胞破坏。

    Eulizumab可以降低PNH患者血压,从而改善患者肺动脉高压的情况。有文献报道,大部分PNH患者血NT-proBNP水平较高,它是肺血管阻力增加、右心室舒张功能不全的标志,最终会导致PH 的发生。用Eulizumab治疗后,溶血、NO清除、血管张力、呼吸困难等症状在2周内会得到明显改善,同时高NT-proBNP水平也有所下降。可以认为PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降,或者肺微血栓的迅速溶解的结果。在Eulizumab治疗1-4周过程中,患者的血压明显下降,收缩压中位改变为-10mmHg。已经发现患者NT-proBNP高水平、呼吸困难与肺动静脉压力升高高度相关。

    Eulizumab还能够使患者呼吸困难的症状得到改善。呼吸困难是肺压力增高的重要表现。Anita Hill等观察了Eulizumab对呼吸困难治疗的疗效,与安慰剂组相比实验组患者呼吸困难明显改善(P<0.001),大概2周左右出现疗效,持续到实验结束。值得注意的是患者呼吸困难的改善与血浆游离血红蛋白的水平无关。血红蛋白总水平在Eulizumab 26周的治疗过程中并没有发生改变。

    Eulizumab能够减少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常见的症状,肺栓塞及肺微血栓形成也可以导致肺动脉高压。为了确定Eulizumab对血栓形成的影响,Peter Hillmen等对195例患者进行了对照试验,接受Eulizumab治疗的患者血栓发生率从7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受Eulizumab治疗的对照组血栓发生率从2.34%升至4.38%;接受抗凝治疗的血栓发生率为10.61%,同样的病人再接受Eulizumab治疗血栓的发生率降至0.62%(P<0.01)。说明抗凝治疗不足以预防血栓的形成,而Eulizumab可显著减少PNH病人血栓的发生率。

    Eulizumab减少补体介导的溶血作用,使红细胞的破坏减少,溶血依赖的输血就会相应减少,从而提高患者的生活质量。

    联合化疗

    对于难治、复发的PNH患者还可以进行联合化疗。有文献报道,予8例难治及复发的PNH患者化疗方法,其中3例应用DA方案:柔红霉素40mg静滴,第1、2天,20mg静滴,第3天,阿糖胞苷100mg/d静滴,共5天。5例使用HA方案:高三尖杉酯碱2-3mg/d静滴,共5天;阿糖胞苷100mg/d静滴,共5天。同时给予基础及支持治疗。结果发现8例例患者化疗均有效。治疗后所有患者肾上腺糖皮质激素的用量较化疗前减少66%-100%,中位数75%;化疗前用量为(62.9±19.1)mg/d,化疗后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01),2例已经脱离激素治疗。7例患者化疗前重度贫血,1例中度贫血,血红蛋白浓度为(52.8±13.6)g/L,化疗后2例进步,6例明显进步,血红蛋白浓度为(85.5±17.1)g/L(P<0.01)。8例患者中除1例从未输过血外,6例患者化疗后完全脱离输血;另1例输血间期延长。提示DA或HA方案化疗能够有效地减少PNH克隆负荷,控制溶血,改善血常规,而且大大减少了激素的用量,无严重、致命的不良反应。

    异基因造血干细胞移植

    这是目前唯一能够治愈PNH的方法。BMT治疗一般仅限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者。移植前要进行化疗,只有在预处理中尽可能地清除PNH克隆,才能够防止PNH复发。对于大多数患者目前还是以药物治疗为主。

    抗凝治疗

    静脉血栓是PNH最重要的并发症,主要在腔静脉和颅静脉,约50%的欧美PNH患者发生过静脉血栓,且约1/3由于血栓致死。东方人较西方人更易罹患再生障碍贫血,PNH患者也以PNH/AA综合征表现多,溶血和血栓的表现要少些。PNH患者易形成血栓确切原因未知,但目前已知道GPI缺乏的血小板较正常血小板更易被补体激活。

    由于一次静脉血栓发生就可以对PNH患者的预后产生极大影响,已有建议在PNH患者中常规抗凝治疗。回顾性研究分析表明,华法令能显著降低血栓的形成,建议中性粒细胞中PNH克隆超过50%,血小板大于10万/dL,无其他华法令禁忌症者考虑使用。关于抗血小板药物,如阿司匹林的应用尚无研究报道。

    总之,流式细胞技术在PNH的诊断中发挥着重要作用,只采用抗CD55和CD59抗体对红系和粒系检测的方法相对已较成熟,但对于那些只有粒系表达障碍的患者此种检验方法就存在局限性。FLAER为基础的多参数分析弥补了这一不足,但目前还没有统一诊断标准。在治疗上主要是Eulizumab所引起的不良反应,常见的有头痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、单纯性疱疹、便秘等。应用Eulizumab的病人会出现脑膜炎球菌感染,因此在开始治疗前2周要注射脑膜炎球菌疫苗。此外,在临床应用过程中尚存在限制因素包括:①药物相关因素:Eculizumab可显著减少血管内溶血,但并不能治愈PNH,患者一旦应用Eculizumab,则需每两周输注一次直到患者去世或PNH自发消失(极少发生),若中断治疗,患者随即出现溶血性PNH临床症状及其并发症;输注次数频繁,输注计划严格,长期应用不良反应不可预知和价格昂贵等。至于其对PH的影响,由于病例数有限,Eulizumab是否真的能够逆转PH还需要大量的临床数据来证实。


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