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遗传性球形细胞增多症

遗传性球形细胞增多症

    一、疾病简介

    遗传性球形细胞增多症(hereditary spherocytosis)是一种红细胞膜异常的遗传性溶血性贫血。系常染色体显性遗传,有8号染色体短臂缺失。患者红细胞膜骨架蛋白有异常,引起红细胞膜通透性增加,钠盐被动性流入细胞内,凹盘形细胞增厚,表面积减少接近球形,变形能力减退。其膜上Ca-Mg-ATP酶受到抑制,钙沉积在膜上,使膜的柔韧性降低。这类球形细胞通过脾脏时极易发生溶血。主要表现为贫血、黄疸、脾肿大。这种病的遗传方式是男女都可发病,每代都会有发病者,也就是所谓“常染色体显性遗传”。本病的起病年龄和病情轻重差异很大,多在幼儿和儿童期发病。如果在新生儿或1岁以内的婴儿期发病,一般病情较重[1] 。

    二、疾病分类

    遗传性球形细胞增多症属于常染色体显性遗传性疾病,是红细胞膜异常导致的溶血性贫血的一种。

    三、病因和发病机制

    遗传性球形细胞增多症时,红细胞失去了正常红细胞两面凹圆盘形的形状而变成球形,即细胞的直径比正常细胞小,面积与体积比率减小。种细胞的变形性能显著减低,在脾窦中不易通过,结果在脾内被破坏。

    有些研究显示,骨髓中幼稚红细胞的形态和物理性能都是相当正常的,但红细胞从骨髓中释放出来后,在电子显微镜观察下,变成口形-球形细胞,只有约5%的细胞是真正的球形细胞。球形细胞膜的化学成分改变是细胞形态和代谢功能改变的基础。HS细胞总的脂质是减少的,但是胆固醇、总磷脂及各磷脂成分的相对比例并无异常;HS细胞膜的支架蛋白异常。可能有多种不同的改变都可以导致球形细胞的形成。正常情况下血浆中Na+比红细胞内Na+的浓度高约12倍,它可以通过弥散缓慢地透过红细胞膜,进入细胞内。随着Na+的透入,水也随之进入。红细胞必须依靠其钠泵(Na-K-ATP酶)不断地将透入的Na+和水排出细胞外,以维持细胞内外阳离子和水的平衡。HS细胞由于膜功能上的缺陷,Na+透入细胞的速度加快,进入量较多。为了维持细胞内Na+浓度的恒定,钠泵将细胞内Na+排出的活动必须加强。这种细胞代谢活动需要三磷酸腺苷(ATP)供给能量。红细胞的ATP源自细胞内葡萄糖的无氧酵解。因此,细胞内葡萄糖的酵解过程加速,细胞葡萄糖的消耗加 速,乳酸的产生也增加。已有研究表明,HS细胞总的糖酵解速度要超过正常20%~30%。这是对胞膜Na+通透性增加的代偿作用。但由于基本缺陷不在钠泵或糖代谢本身,而红细胞内葡萄糖的来源是有限的,不能满足细胞高代谢大量消耗的需求,终于因葡萄糖匮乏,导致ATP的产生减少,Na+和水的排出困难而滞留,胞体肿胀成球形。当这种球形细胞流经脾脏时,在脾窦被留阻、破坏。在体外,这种红细胞功能上的缺陷可从渗透脆性试验看出。红细胞在低渗盐水中温育的最初12小时内,细胞内葡萄糖逐渐被消耗完,ATP含量降低,结果红细胞失去了控制容量的能力;在24小时内,进入红细胞的Na+超过了逸出红细胞的K+,结果水进入细胞内增多,渗透压增高,红细胞体积增大,渗透脆性增高。体外培育到24~48小时后,膜控制阳离子的通透性完全丧失,红细胞内的阳离子浓度与细胞周围的介质趋于平衡,K+丧失显著,磷酸和许多糖分解的中间产物随之也丧失,结果细胞容量减少,最后血红蛋白也能逸出红细胞,这时“自溶血”现象就发生了。脾脏破坏球形细胞的作用

    有关研究表明,HS细胞的缺陷在红细胞本身,被破坏的场所主要是脾脏,而脾脏的功能是正常的。在脾脏的微循环中,HS细胞不正常的变形性能使它特别易被破坏。正常红细胞的直径约为8μm,而脾窦微循环中最狭窄处平均只有3μm。正常红细胞由于其变形性能高,能顺利通过,而HS细胞是球形的,变形性能很差,当进入只有3μm的微循环时,很不容易通过,被阻留、淤滞于脾髓中。在脾髓中,葡萄糖的供应减少,氧张力和pH均较低,使细胞变得加僵硬,终于遭到脾内巨噬细胞的吞噬和破坏。部分球形细胞即使困难地通过了脾窦,但却因此丧失了部分胞膜,使细胞膜的面积进一步减少,细胞更趋球形,在以后再度流经脾脏时,更容易遭到破坏[2] 。

    四、临床表现

    本症大部分为常染色体显性遗传,极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型。临床特征性表现包括贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种:①轻型多见于儿童,约占全部病例的1/4,由于骨髓代偿功能好,可无或仅有轻度贫血及脾肿大;②中间型约占全部病例2/3,多成年发病,有轻及中度贫血及脾肿大;③重型仅少数患者,贫血严重,常依赖输血,生长迟缓,面部骨结构改变类似海洋性贫血,偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾,频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发,患者寒战、高热,恶心呕吐,急剧贫血,持续几天或甚至1~2周。本症患者较多见(约有50%)的并发症是由于胆红素排泄过多,在胆道内沉淀而产生胆石症,其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡,常迁延不愈,但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。

    五、实验检查

    血常规和血涂片

    贫血程度大多为中等度,但发生危象时,血红蛋白可以降得很低,而非急性发作时可以接近正常。球形细胞增多为最突出的表现,在血片中这种细胞直径较小,圆形,染色比正常细胞深,缺乏中心浅染区。红细胞平均体积(MCV)正常或稍低,平均血红蛋白(MCH)正常,平均血红蛋白浓度(MCHC)增高至34%~40%。网织红细胞计数常增高,大多在5%~20%间,即使贫血不明显时大多也是增高的。网织红细胞很高时,血片中常可见到少数晚幼红细胞。白细胞计数正常或轻度增高。血小板计数正常。

    渗透脆性试验

    这是红细胞球形程度定量判断的有效方法。球形细胞在低渗盐水中的脆性增高,比正常红细胞容易发生溶血。此试验的原理是将红细胞混悬于不同浓度的氯化钠溶液中。在低浓度的氯化钠溶液中水进入红细胞,使细胞肿胀,最后发生溶血。溶血的程度可用分光光度计测定其光密度而作出估计。正常红细胞的溶血开始发生于0.45%~0.50%浓度的氯化钠。HS(及其他有球形细胞的溶血性贫血)在0.70%甚至更高浓度的氯化钠溶液中即开始溶血。温育渗透脆性试验:如果将血液在37℃无菌温育24小时,红细胞的渗透脆性将显著增加。因为温育时红细胞内代谢加速,葡萄糖和ATP的消耗加速,所以正常红细胞和HS红细胞的渗透脆性均增高。但HS球形细胞与正常红细胞间渗透脆性的差别更明显,HS细胞可能在0.80%氯化钠溶液中即开始溶血。HS轻者红细胞的渗透脆性试验结果可以正常,但经过温育,就可检出。自溶血试验(Ⅰ型):将红细胞置于本人的血浆或血清中,经37℃温育后,红细胞逐渐会发生溶血。这可能与膜部分丧失和不能维持阳离子平衡有关。作自溶血试验(Ⅰ型),对HS的诊断也有一定价值。其方法是:在血浆或血清中先加或不加葡萄糖,然后加入红细胞作37℃温育48小时,观察溶血程度。在先加葡萄糖的条件下,正常红细胞的溶血<0.6%,而HS的红细胞溶血一般也可减少至3%~6%,不过可以有例外。在不加葡萄糖的条件下,正常红细胞的溶血一般<4%,而HS患者的红细胞溶血增至10%~30%。

    其他检查

    在黄疸发作时,血清间接胆红素增多,但直接胆红素不增多。抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性。红细胞的生存时间明显缩短,T1/2(51Cr)一般为4~8天,脾区表面的放射性增高,表示HS细胞在脾内破坏增多。骨髓中红细胞系增生增多,其中以中、晚幼红细胞居多,可占所有有核细胞的25%~60%,有丝分裂象多见,可能出现巨幼细胞。当发生“再生障碍危象”时,红系细胞显著减少,同时骨髓和外周血中网织红细胞均明显减少。

    分子生物学技术的应用

    应用现代分子生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常。例如,采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个基因的相关性,用单链构象多态性分析(SSCP)聚合酶链反应(PCR)结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变点[3] 。

    六、诊断

    ①有溶血性贫血的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据;

    ②外周血涂片中胞体小、染色深、中央淡染区消失的球形细胞增多(10%以上);

    ③Coombs实验阴性,渗透性脆性试验提示渗透性脆性增加。红细胞的渗透性脆性与红细胞的面积/体积的比值有关,球形红细胞面积/体积的比值缩小,脆性增加,细胞在0.51%~0.72%的盐水中就开始溶血,在0.45%~0.36%时已完全溶血。红细胞于37℃温育24小时后再做渗透性脆性试验,有助于轻型病例的发现。

    据以上三点即可诊断。如伴有常染色体显性遗传的家族史,红细胞膜蛋白电泳或基因检查发现膜蛋白的缺陷,更有利于诊断。

    七、鉴别治疗

    应与化学中毒、烧伤、自身免疫性溶血性贫血等引起的继发性球形细胞增多相鉴别。

    八、疾病治疗

    脾切除对本病有显著疗效。术后球形细胞依然存在,但数天后黄疸及贫血即可改善。所以诊断一旦肯定,年龄在10岁以上,无手术禁忌证,即可考虑脾切除。溶血或贫血严重时应加用叶酸,以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发再障危象。贫血严重时需输浓缩红细胞。

    九、疾病预后

    该病预后相对较好,脾切除手术后多数病人疗效显著,但是对于年龄小于10岁患儿需要密切观察溶血的程度,及时采取碱化利尿等治疗措施。

    疾病预防

    该病为遗传性疾病,建议进行产前诊断。

    疾病护理

    平时主要是贫血的护理,贫血轻微时,可以进行日常活动,如果贫血较重,需要避免剧烈活动。


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