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骨髓增生性疾病

骨髓增生性疾病

    一、名词释义

    骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖所引起的一组疾病统称。临床见有一种或多种血细胞质和量的异常,脾肿大、出血倾向以及血栓形成。

    二、病理分类

    ①以红细胞增生为主:真性红细胞增多症(polycythemia vera)

    ②以巨核细胞系增生为主:原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)等;

    ⑧以原纤维细胞及造骨细胞增生为主:原发性骨髓纤维化症(primary myelofibrosis)、骨硬化症等。

    三、疾病特点

    ①病变发生在多能干细胞,但原纤维细胞的来源尚未阐明,可能是骨髓干细胞异常增殖的一种继发性反应;

    ②各症常伴有一种和两种其他细胞的增生,如真性红细胞增多症可伴有粒细胞和血小板增生;

    ③各症之间可以转化,有时还可见到过渡型,例如真性红细胞增多症可转变为骨髓纤维化症;

    ④细胞增生也可发生于脾、肝、淋巴结等髓外组织。

    一,真性红细胞增多症

    【发病机制和临床表现】

    本症是一种以克隆性红细胞增多为主的骨髓增生性疾病,90%~95%患者都可发现JAK2V617F基因突变。中老年发病,男性多见。起病隐匿,偶然查血时发现。血液黏滞度增高可致血流缓慢和组织缺氧,表现为头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力障碍、肢端麻木与刺痛等症状。伴血小板增多时,可有血栓形成和梗死。常见于四肢、肠系膜、脑及冠状血管,严重时瘫痪。嗜碱性粒细胞增多,其嗜碱颗粒富有组胺,大量释放刺激胃腺壁细胞,可致消化性溃疡;刺激皮肤有明显瘙痒症。血管内膜损伤、血小板第3因子减少、血块回缩不良等,可致出血倾向。高尿酸血症可产生继发性痛风、肾结石及肾功能损害。

    患者皮肤和黏膜显著红紫,尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端(指趾及大小鱼际)为甚。眼结合膜显著充血。患者后期可合并肝硬化,称为Mosse综合征。患者多有脾大,可发生脾梗死,引起脾周围炎。约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。

    病程分为:①红细胞及血红蛋白增多期:可持续数年;②骨髓纤维化期:通常在诊断后5~13年发生;③贫血期:有巨脾、髓外化生和全血细胞减少。

    【实验室检查】

    (一)血液

    红细胞容量增加,血浆容量正常。红细胞计数(6~10)×1012/L,血红蛋白170~240g/L。由于缺铁,呈小细胞低色素性红细胞增多。网织红细胞计数正常,可有少数幼红细胞。白细胞增多,(10~30)×109/L,可见中幼及晚幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性显著增高。可有血小板增多,(300~1000)×109/L。血液黏滞性约为正常的5~8倍。放射性核素测定血容量增多。

    (二)骨髓

    各系造血细胞都显著增生,脂肪组织减少。粒红比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。巨核细胞增生常较明显。

    (三)血液生化

    多数患者血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素B12及维生素B12结合力增加。血清铁降低。血液和尿中红细胞生成素(EPO)减少。

    【诊断】

    主要诊断指标:①红细胞量大于正常平均值的25%,或血红蛋白量男>185g/L,女>165g/L;②无继发性红细胞增多的原因存在,动脉血pO2≥92%;③脾大;④骨髓细胞有非ph染色体或非BCR-ABL融合基因的克隆性遗传异常;⑤有内源性CFU-E,即不加EPO,CFU-E可自发生。次要诊断指标:①血小板大于400×109/L;②白细胞大于12×109/L;③骨髓活检示全髓细胞增生,以红系和巨核系增生为主;④血清EPO偏低。当存在主要诊断标准①+②+任一条其他主要诊断标准或主要诊断标准①+②+任两条次要诊断指标时即可诊断真性红细胞增多症。

    需排除:①继发性红细胞增多症,见于a.慢性缺氧状态,如高原居住、肺气肿、发绀性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等;b.大量吸烟使碳氧血红蛋白增高和异常血红蛋白病时,因氧离子亲和曲线左移,与氧的亲和力增高,引起组织缺氧,可产生红细胞增多;c.分泌EPO增多的情况,例如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。②相对性红细胞增多症,见于脱水,烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。各类红细胞增多症的鉴别见表6-12-1。

    【治疗】

    (一)静脉放血

    每隔2~3天放血200~400ml,直至红细胞数在6.0×1012/L以下,血细胞比容在0.50以下。较年轻的患者可仅采用放血治疗。应注意:①放血后红细胞及血小板可能会反跳性增高;②反复放血可加重缺铁;③老年及有心血管病者,放血后有诱发血栓形成的可能。使用血细胞分离机单采大量红细胞时,应以同样速率补充与单采红细胞等容积的同型血浆或代血浆,以保持血容量并降低血黏滞度,避免放血后血栓形成的危险。放血治疗后需用药物才能维持红细胞在接近正常的水平。

    (二)化学治疗

    羟基脲是一种核糖核酸还原酶抑制剂,每日剂量为10~20mg/kg,维持白细胞(3.5~5)×109/L,可长期间歇应用,以保持红细胞在正常水平。

    环磷酰胺、白消安、美法仑及苯丁酸氮芥等不宜长期使用。

    (三)α-干扰素

    抑制细胞增殖,300万U/m2,每周3次,皮下注射。

    放射性核素磷(32P)会引起继发性白血病,现基本不用。

    【预后】

    可生存10~15年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。个别可演变为急性白血病,大多2~3年内死亡。

    二,原发性血小板增多症

    为造血干细胞克隆性疾病,约50%~70%患者有JAK2V617F基因突变。也称为出血性血小板增多症。

    【临床表现】

    起病缓慢,可有疲劳、乏力。以血小板增多,脾大,出血或血栓形成为主要临床表现。

    【实验室检查】

    (一)血液

    血小板(1000~3000)×109/L,涂片中血小板聚集成堆,大小不一,偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降,对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多(10~30)×109/L之间,中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成,则有利本病的诊断。

    (二)骨髓象

    各系明显增生,以巨核细胞和血小板增生为主。

    【诊断与鉴别诊断】

    血小板持续大于600×109/L,骨髓以巨核系增生为主。能除外继发性血小板增多症,骨髓增生异常综合征与其他骨髓增生性疾病者,即可诊断本病。继发性血小板增多症见于慢性炎症疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、脾切除术后或使用肾上腺素后。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症,慢性髓细胞白血病,慢性原发性骨髓纤维化,鉴别见本章各节。

    【治疗】

    (一)血小板单采术(plateletpheresis)

    可迅速减少血小板量,常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5倍血容量,连续3天,每天一次。

    (二)骨髓抑制药

    年轻无血栓及出血者,不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000×109/L,有反复血栓及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg,可长期间歇用药。白消安、32P效果佳,但有引起继发性白血病的危险,现已少用。

    (三)α-干扰素

    用法参阅本章第一节。

    (四)抗凝治疗

    阿司匹林等有对抗血小板自发凝集的作用。

    【预后】

    进展缓慢,多年保持良性过程。约10%的患者有可能转化为其他类型的骨髓增生性疾病。

    三,原发性骨髓纤维化症

    本症病因不明,巨脾,幼粒幼红细胞性贫血,出现泪滴形红细胞。骨髓常干抽,活检证实骨髓纤维组织增生,在脾、肝、淋巴结等部位有髓样化生。

    【发病机制】

    正常血细胞有的含G6PD同工酶A,有的含同工酶B。但骨髓纤维化时血细胞只含有一种G6PD同工酶,提示来自一个干细胞克隆。增生的血细胞释放血小板衍化生长因子(PDGF)及转化生长因子β(TGF-β),刺激原纤维细胞分裂和增殖。骨髓纤维化是造血细胞克隆性增生的后果,肝、脾、淋巴结内的髓样化生也不是骨髓纤维化的代偿作用,而是本病特有的表现。

    【临床表现】

    中位发病年龄为60岁,起病隐匿,偶然发现脾大而就诊。症状包括乏力、体重下降、食欲减退、左上腹疼痛、贫血、巨脾引起的压迫症状以及代谢增高所致的低热、出汗、心动过速等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本症的晚期表现。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。也有合并肝硬化,因肝及门静脉血栓形成,而致门静脉高压症。

    【实验室和其他检查】

    (一)血液

    正常细胞贫血,外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一,常发现泪滴形红细胞,有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常,可见中幼及晚幼粒细胞,甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高,无Ph染色体。晚期白细胞和血小板减少。

    (二)骨髓

    穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生,特别是粒系和巨核细胞,但后期显示再生低下。骨髓活检显示非均一的胶原纤维增生。

    (三)脾穿刺

    表现类似骨髓穿刺涂片,尤以巨核细胞增多最为明显。

    (四)肝穿刺

    有髓外造血象,肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。

    (五)X线检查

    部分患者盆骨、脊柱、长骨近端有骨质硬化征象,骨质密度增高,小梁变粗和模糊,并有不规则骨质疏松透亮区。

    【诊断与鉴别诊断】

    中老年,巨脾,外周血象有泪滴形红细胞及幼粒幼红细胞性贫血,Ph染色体阴性。多次骨髓“干抽”。骨髓活检发现胶原纤维增生,则可诊断。肝、脾及淋巴结穿刺可发现造血灶,提示髓样化生。本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外,恶性肿瘤骨髓转移,以及血液系统肿瘤如慢性粒细胞白细胞、淋巴瘤、骨髓瘤等,均有可能引起继发性骨髓纤维组织局部增生,也应与本病鉴别。

    【治疗】

    1.小剂量反应停和激素治疗 反应停50mg/d,泼尼松30mg/d,连用3个月,约60%的患者有脾缩小,血小板增加,白细胞减少的疗效。

    2.纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放,红细胞生成素也有一定疗效。

    3.羟基脲和活性维生素D3(骨化三醇,calcitriol) 当白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时,可用小剂量羟基脲口服。活性维生素D3,(骨化三醇,calcitriol)被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.5~1.0μg口服,个别病例有效。

    4.脾切除 指征:①脾大引起压迫和(或)脾梗死疼痛难以忍受;②无法控制的溶血;③并发食管静脉曲张破裂出血。但是,脾切除后可使肝迅速增大,肝功能衰竭或血小板增多,有形成血栓的可能,因而应慎重考虑。

    5.异体造血干细胞移植 可根治本病,但相关失败率高。

    【预后】

    肯定诊断后中位生存期为5年。近20%的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染。


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