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肝性脑病

肝性脑病

    一、原因

    引起肝性脑病的原发病有重症病毒性肝炎、重症中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、门-体静脉分流术后、原发性肝癌以及其他弥漫性肝病的终末期,而以肝硬化患者发生肝性脑病最多见,约占70%。诱发肝性脑病的因素很多,如上消化道出血、高蛋白饮食、大量排钾利尿、放腹水,使用安眠、镇静、麻醉药,便秘、尿毒症、感染或手术创伤等。这些因素大体都是通过:①使神经毒质产生增多或提高神经毒质的毒性效应。②提高脑组织对各种毒性物质的敏感性。③增加血-脑脊液屏障的通透性而诱发脑病。

   二、临床表现

    因肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的急缓以及诱因的不同而有所差异。由于导致肝性脑病的基础疾病不同,其临床表现也比较复杂、多变,早期症状的变异性是本病的特点。但也有其共性的表现:即反映为神经精神症状及体征。既有原发肝脏基础疾病的表现,又有其特有的临床表现,一般表现为性格、行为、智能改变和意识障碍。

    1.起病

    可急可缓。急性肝性脑病起病急骤,前驱期极为短暂,可迅速进入昏迷,多在黄疸出现后发生昏迷,也有在黄疸出现前出现意识障碍而被误诊为精神病者。慢性肝性脑病起病隐匿或渐起,起初常不易发现,易误诊和漏诊。

    2.性格改变

    常是本病最早出现的症状,主要是原属外向型性格者表现为抑郁,而原属内向型性格者表现为欣快多语。

    3.行为改变

    最初可能仅限于一些“不拘小节”的行为,如乱写乱画,乱洒水,乱吐痰,乱扔纸屑、烟头,乱摸乱寻,随地便溺,房间内的桌椅随意乱拖乱放等毫无意义的动作。

    4.睡眠习惯改变

    常表现为睡眠倒错,也有人称为近迫性昏迷,此现象有人发现与患者血清褪黑激素分泌时相紊乱有关,提示病人中枢神经系统的兴奋与抑制处于紊乱状态,常预示肝性脑病即将来临。

    5.肝臭的出现

    是由于肝功能衰竭,机体内含硫氨基酸代谢中间产物(如甲硫醇、乙硫醇及二甲硫化物等)经肺呼出或经皮肤散发出的一种特征性气味。此气味有学者称烂苹果味、大蒜味、鱼腥味等。

    6.扑翼样震颤

    是肝性脑病最具特征性的神经系统体征,具有早期诊断意义。但遗憾的是并非所有病人均可出现扑翼样震颤。方法是:嘱病人伸出前臂,展开五指,或腕部过度伸展并固定不动时,病人掌-指及腕关节可出现快速的屈曲及伸展运动,每秒钟常可出现1~2次,也有达每秒钟5~9次者,且常伴有手指的侧位动作。此时病人可同时伴有整个上肢、舌、下腭、颌部的细微震颤及步态的共济失调。或发于单侧,也可出现于双侧。这种震颤不具有特征性,也可见于心衰、肾衰、肺衰等病人。震颤常于病人睡眠及昏迷后消失,苏醒后仍可出现。

    7.视力障碍

    不常见。但近年来国内外文献报道逐渐增多,肝性脑病发生时病人可出现视力障碍、失明为主要临床表现,这种视力障碍是短暂的,功能性的,可随着肝性脑病的加深而加重,也可随着肝性脑病的恢复而复明。其发病机制不明,多数认为与肝性脑病一样复杂,为多种因素综合作用的结果。

    8.智能障碍

    随着病情的进展,病人的智能发生改变,表现为对时间、空间概念不清,人物概念模糊,吐字不清,颠三倒四,书写困难,计算、计数能力下降,数字连接错误,也是早期鉴别肝性脑病简单、可靠的方法。

    9.意识障碍

    继智能障碍后即出现比较明显的意识障碍,由嗜睡、昏睡逐渐进入昏迷状态,各种反应、反射均消失。也有由躁狂状态逐渐进入昏迷者。而肝脑变性型肝性脑病主要临床表现为:智力减退、构音困难、记忆下降、思维迟钝、共济失调、震颤强直、痉挛性截瘫(肝性脊髓病)等。但无明显意识障碍。

    三、检查

    1.血氨

    慢性肝性脑病、pse患者多半有血氨升高。但急性肝性脑病患者血氨可以正常。

    2.脑电图

    大脑细胞活动时所发出的电活动,正常人的脑电图呈α波,每秒8~13次。肝性脑病患者的脑电图表现为节律变慢。Ⅱ-Ⅲ期患者表现为δ波或三相波,每秒4~7次;昏迷时表现为高波幅的δ波,每秒少于4次。脑电图的改变特异性不强,尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外,脑电图对亚临床肝性脑病和i期肝性脑病的诊断价值较小。

    3.诱发电位诱发电位

    是大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位,其有别于脑电图所记录的大脑自发性电活动。根据受刺激感觉的不同部位可将诱发电位分为视觉诱发电位(vep)、脑干听觉诱发电位(baep)和躯体感觉诱发电位(sep),诱发电位检查多用于轻微肝性脑病的诊断和研究。尚有一种p300事件相关电位,其与传统的诱发电位相比,具有不受刺激部位生理特性影响的特点。轻微肝性脑病患者的p300潜伏期延长。

    4.心理智能测验心理智能测验

    适合于肝性脑病的诊断和轻微肝性脑病的筛选。其缺点是受年龄、教育程度的影响。老年人和教育层次比较低者在进行测试时较为迟钝,影响结果。其他可用于检测轻微肝性脑病的方法尚有划线及系列打点试验。

    5.影像学检查

    急性肝性脑病患者进行头部CT或MRI检查时可发现脑水肿。慢性肝性脑病患者则可发现有不同程度的脑萎缩。此外,MRI检查可发现基底神经节有T1加权信号增强,与锰在该处沉积有关。开展的磁共振波谱分析(mrs)是一种在高磁场强(1.5t以上)磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。用质子(h1)mrs检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸等的含量发生变化。肝性脑病、轻微肝性脑病甚至一般的肝硬化患者均有某种程度的改变。

    6.临界视觉闪烁频率检测

    轻度星形细胞肿胀是早期的病理改变,而星形细胞肿胀(alztrimerⅡ型)会改变胶质-神经元的信号传导,视网膜胶质细胞在时形态学变化与aiztrimierⅡ型星形细胞相似,故视网膜胶质细胞病变可作为时大脑胶质星形细胞病变的标致,通过测定临界视觉闪炼频率可定量诊断,初步应用结果认为方法敏感,简单而可靠,可用于发现及检测轻微肝性脑病。

    四、诊断

    1.早期诊断试验(智力检测试验)

    对于肝性脑病早期临床表现不典型者,除需认真检查、密切观察病情外,尚需行下述几种方法进行检查,有助于早期诊断。

    (1)数字连接试验随意地把25位阿拉伯数字印在纸上,嘱病人用笔按自然大小用线连结起来,记录连接的时间,检查连接错误的频率。方法简便,能发现早期患者,其异常甚至可能早于脑电图改变,并可作为疗效判断的指标。

    (2)签名试验可让患者每天签写自己名字,如笔迹不整,可发现早期脑病。

    (3)搭积木试验如用火柴搭五角星,或画简图,或做简单的加法或减法。

    2.临床诊断

    结合实验室检查进行综合分析。主要根据患者:

    (1)有严重的肝病和(或)广泛的门-体分流(门静脉高压症或门体分流术后)的病史、临床表现及肝功能检查异常。

    (2)出现一系列神经、精神症状。

    (3)并常伴有血氨升高和(或)支/芳氨基酸比例下降或倒置。

    (4)脑电图或视觉诱发电位的异常并排除其他原因。

    (5)脑脊液压力及常规检查正常;即可做出诊断。

    (6)如能找到引起肝性脑病的诱因者更有利于诊断。

    3.脑水肿的诊断

    脑水肿通常根据颅内压升高的征象来判断。但病人处于Ⅳ期肝性脑病(深昏迷)时颅内高压特点常不明显,易把此期各种表现都归因于肝性脑病而忽略脑水肿的存在,以致不少患者生前漏掉了脑水肿的诊断。如果肝性脑病患者昏迷程度加深、血压升高、脉缓而洪、呼吸深快、球结合膜明显水肿,用甘露醇等脱水剂治疗可迅速见效,脑水肿的诊断即可成立。此外,头部CT和磁共振成像检查对诊断脑水肿都有帮助。用颅内压监护器监测颅内压是当前应用的重要技术。

   五、治疗

    1.一般治疗

    去除肝性脑病发作的诱因是其一般治疗的基本原则,亦是其他药物治疗的基础,包括以下措施。

    (1)调整饮食结构肝硬化患者常有负氮平衡,因此应补充足够蛋白质。但高蛋白饮食可诱发肝性脑病,因此对有肝性脑病患者应该限制蛋白质摄入,并保证热能供给。Ⅲ-Ⅳ期患者应禁止从胃肠道补充蛋白质,可鼻饲或静脉注射25%的葡萄糖溶液。Ⅰ-Ⅱ期患者日应限制蛋白质在2Og/天之内,如病情好转,每3~5天可增加10g蛋白质,以逐渐增加患者对蛋白质的耐受性。待患者完全恢复后每天每千克体重可摄入0.8~1.0蛋白质,以维基本的氮平衡。由于植物蛋白质(如豆制品)富含支链氨基酸和非吸收纤维,后者可促进肠蠕动,被细菌分解后还可降低结肠的pH值,可以加速毒物排出和减少氨吸收。因此,肝性脑病患者应首选植物蛋白。乳制品营养丰富,如病情稳定可适量摄入。

    (2)慎用镇静药巴比妥类、苯二氮卓类镇静药可激活GABA/BZ复合受体,此外肝硬化患者由于肝功能减退,药物半衰期延长,因此,使用这些药物会诱发或加重肝性脑病。如患者出现躁狂时,应禁用这些药物,试用异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药。

    (3)纠正电解质和酸碱平衡紊乱肝硬化患者由于进食量少,利尿过度,大量排放腹等造成低钾性碱中毒,诱发或加重肝性脑病。因此利尿药的剂量不宜过大,大量排放腹水时应静脉输人足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱。肝性脑病患者应经常检测血清电解质、血气分析等,如有低血钾或碱中毒应及时纠正。

    (4)止血和清除肠道积血上消化道出血是肝性脑病的重要诱因。因此,食管静脉曲张破裂出血者应采取各项紧急措施进行止血,并输入血制品以补充血容量。清除肠道积血可采取以下措施:口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇溶液或25%硫酸镁,用生理盐水或弱酸液(如醋酸)进行灌肠,将乳果糖稀释至33.3%进行灌肠。

    (5)其他如患者有缺氧应予吸氧,低血糖者可静脉注射高渗葡萄糖,如有感染应及时控制。

    2.药物治疗

    由于氨中毒是肝性脑病的主要原因,因此减少氨的吸收和加强氨的排出是药物治疗的主要手段。

    (1)减少肠道氨的生成和吸收①乳果糖(lactulose,β-半乳糖果糖)是一种合成的双糖,口服后在小肠不会被分解,到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球菌等细菌分解为乳酸、乙酸而降低肠道的pH值。肠道酸化后对产尿素酶的细菌生长不利,但有利于不产尿素酶的乳酸杆菌的生长,使肠道细菌所产的氨减少;此外,酸性的肠道环境可减少氨的吸收,并促进血液中的氨渗入肠道排出。乳果糖的疗效确切,可用于各期肝性脑病及较轻微肝性脑病的治疗。不良反应主要有腹胀、腹痛、恶心、呕吐等,此外,其口感甜腻,使少数患者不能接受。②乳梨醇(lactitol,β-半乳糖山梨醇)是另一种合成的双糖,经结肠的细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道。乳梨醇的疗效与乳果糖相似,但其甜度低,口感好,不良反应亦较少。③对于乳糖酶缺乏者也可试用乳糖,由于有的人小肠内缺乏乳糖酶,口服乳糖后在小肠不被分解和吸收,进入结肠后被细菌分解而酸化肠道,并产生气体,使肠蠕动增加而促进排便。④口服抗生素可抑制肠道产尿素酶的细菌,减少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明等。口服新霉素很少吸收。但长期使用有可能致耳毒性和肾毒性,不宜超过1个月。甲硝唑的疗效与新霉素相似,但其胃肠道不良反应较大。利福昔明口服不吸收,利福昔明口服不吸收,效果与新霉素相同。⑤口服某些不产尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生长,减少氨的生成。嗜酸乳酸杆菌的疗效尚有争议,但近年来使用的粪肠球菌SF68的疗效比较确切。SF68的服用方法为服用4周后停用2周,可反复使用,口服有益菌无毒副反应。

    (2)促进体内氨的代谢①L-鸟氨酸-L-门冬氨酸是一种鸟氨酸和门冬氨酸的混合制剂,能促进体内的尿素循环(鸟氨酸循环)而降低血氨。每日静脉注射20g的OA可降低血氨,改善症状,不良反应为恶心、呕吐。②鸟氨酸-α-酮戊二酸的降氨机制与OA相同,但其疗效不如OA。③苯甲酸纳可与氮源性物质结合形成与马尿酸从肾排出而降低血氨,不良反应以消化不良症状为主。苯乙酸钠可与谷氨酰胺结合形成苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄。两者目前临床上已基本上不用。④谷氨酸与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨,有谷氨酸钾和谷氨酸钠两种,可根据血钾和血钠调整两者的使用比例。谷氨酸盐为碱性,使用前可先注射维生素C,碱血症者不宜使用。⑤精氨酸可促进尿素循环而降低血氨,该药呈酸性,适用于碱中毒者。

    (3)GABA/BZ复合受体拮抗剂氟马西尼可以拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制。对于Ⅲ-Ⅳ期患者具有促醒作用。静脉注射氟马西尼起效快,往往在数分钟之内,但维持时间很短,通常在4小时之内静脉注射;或持续静脉滴注。有关氟马西尼治疗肝性脑病的疗效,虽然尚有争议,但对选择性病例用后可明显改PSE的级别及NCT积分。

    (4)减少或拮抗假神经递质支链氨基酸(BCAA)制剂是一种以亮氨酸、异亮氨酸、缬安酸等BCAA为主的复合氨基酸。其机制为竞争性BCAA为主的复合氨基酸。其机制为竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑,减少假神经递质的形成,其疗效尚有争议,但对于不能耐受蛋白质的营养不良者,补充BCAA有助于改善其氮平衡。

    (5)其他药物①肝性脑病患者大脑基底神经节有锰的沉积,驱锰药是否有效尚需进一步研究。②L-肉碱可以加强能量代谢,而氨中毒假说的重要机制是氨干扰能量代谢。L-肉碱的疗效有待于证实。

    3.其他治疗

    (1)减少门体分流对于门体分流性难治性肝性脑病,可采取介入方法用钢圈或塞有关的门静脉系统减少分流。减少门体分流对于门体分流性难治性肝性脑病,可采取介入方法用钢圈或气囊栓塞有关的门静脉系统减少分流。

    (2)人工肝用分子吸附剂再循环系统(MARS),血液灌流、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物质,对于急、慢性肝性脑病均有一定疗效。

    (3)肝细胞肝移植是治疗各种终末期肝病的一种有效手段,严重和顽固性的肝性脑病的指征。

    (4)肝细胞移植是用人的肝细胞通过门静脉或肝内移植,也可作脾内移植,移植的肝细胞可存活,并具有合成功能,但也需要大量肝细胞,故目前尚不能广泛用于临床。

    4.对症治疗

    (1)纠正水、电解质和酸碱平衡失调每日人液总量以不超过250Oml为宜。肝硬化腹水患者的入液量应加控制(一般约为尿量加1000ml),以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒,缺钾者补充氯化钾;碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴注。

    (2)保护脑细胞功能用冰帽降低颅内温度,以减少能量消耗,保护细胞功能。

    (3)保护呼吸道通畅深昏迷者,应作气管切开排痰给氧。

    (4)预防脑水肿静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水药以防治脑水肿。

    六、预后

    该病预后取决于病因。诱因明确且容易消除者(如出血、缺钾等)的预后较好。由急性肝细胞衰竭(重型病毒性肝炎或药物性肝炎)引起的肝性脑病的预后,比肝硬化伴门体分流者更严重。有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差,其预后也差。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病预后最差。

    积极防治肝病。肝病患者应避免诱发肝性脑病的一切因素。密切观察肝病患者,及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷期的表现,并进行适当治疗。


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