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组织细胞增多症X

组织细胞增多症X

一、基本资料

疾病代码:ICD:D76.0

人体部位:胸部

就诊科室:血液科

相关系统:血液系统

二、症状

LCH 的临床征象呈明显的异质性,起病可隐匿,也可突发。疾病范围可从某一器官的局部累及至该器官的多部位受损,也可波及多个器官,即多系统发病。疾病的严重程度和年龄密切相关,年龄小者病变广、病情重,随年龄增长,病变范围相应缩小,病情常较轻。临床上骨骼、皮肤、软组织病变最为多见,其次为肝、脾、淋巴结及肺,再次为下丘脑-垂体及中枢神经系统(CNS)的其他部位。

1.骨骼病变 以扁骨为主,但也可累及长骨。病变呈孤立或多发,也可和其他器官同时受累。病变的骨骼以无任何症状者居多,也可出现局部疼痛。眼眶病变可致单侧或双侧突眼,是特征性临床表现之一,为眼球后肉芽肿形成所致。颅骨累及占首位,大面积破坏时局部常形成硬结性肿块,随后可变软,有波动感,吸收后头皮下凹,有时可触及骨缺损的边缘。椎弓根或椎体受累时可出现肢体麻木、疼痛、无力,甚至伴麻痹及大小便失禁等脊神经或脊髓受压症状。病变累及乳突者,临床可出现乳突炎、中耳炎。上颌骨受累可致牙龈肿胀、牙齿松动漂浮或畸形脱落。手、足骨骼累及者较少。

2.皮肤、软组织损害 湿疹样皮疹最常见,尤其是婴幼儿,其次为类似于脂溢性皮炎的皮损、丘疹或结节。皮损部位以皱褶处和头皮发际最多。国内报道皮损有两种类型:①急性型:起病急,婴儿居多。皮损主要分布在四肢,初起为斑丘疹,很快转为渗出性湿疹及脂溢性皮炎。可伴出血、结痂、脱屑,静止后常留有白斑。各期皮疹可同时存在,此起彼伏;②慢性型:起病慢,散见于各处的淡红色斑丘疹多少不一,后可转为棕红色、棕黄色或黄色,形成丘疹或疣状结节。消退时中央下陷变平,酷似结痂的水痘。最后皮肤变薄稍下凹,略具光泽,或有少许脱屑。有时局限皮损可自行消退。

3.肝、脾、淋巴结肿大 较为常见,肿大程度不一,大多为轻至中度肿大。孤立或全身性淋巴结肿大,成人较儿童多见。肝累及可致肝内胆汁淤积,出现黄疸。

4.肺部病变 儿童期较婴儿期多见,病变可局限,但更多的为全身病变的一部分。成人LCH 肺部累及更常见,发生率超过儿童,有时为全身惟一的病灶。肺部受累表现为干咳、胸痛、气短、喘息等,少数患者并发气胸、纵隔气肿及皮下气肿,使呼吸困难加重。支气管肺泡灌洗液中可找出5%以上的CDla 阳性细胞。肺部病变者,尤其是成人伴发肺癌的可能明显高于正常人群。

5.尿崩症及神经系统损害 颅骨病变邻近扩展至脑实质,或颅内肉芽肿浸润均可引起CNS 病变。CNS 病损常局限于下丘脑-垂体,出现多饮、多尿,但极少为LCH 的首发表现。尿崩症的发生率为5%~30%,此时往往已有多脏器累及的征象。限水试验阳性是诊断的重要依据,必要可检测血抗利尿激素(ADH)及血、尿渗透压,而头颅CT 很少能显示病变,仅少数患者的磁共振显像(MRI)有异常发现。

三、诊断检查

诊断:此症传统的诊断方法是以临床、X 射线和病理检查结果为主要依据,即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于朗格汉斯细胞具有特殊的免疫表型和超微结构,国际组织细胞协会在1987 年建议将此症确诊的可信度分为三级。提高诊断的可信度,首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别,利于国际间诊断标准的统一,亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需。这对血液学工作者对此症的诊断水平提出了更高的要求。

1.传统分型 此症传统分为三型。

(1)莱特勒-西韦病(LSD):多见于婴幼儿,1 岁以内为发病高峰。最多见症状为皮疹和发热,其次是咳嗽,苍白、营养差、腹泻和肝脾肿大。

(2)汉-许-克病(HSCD):以头部肿物、发热、突眼和尿崩为多见症状,也可伴有皮疹、肝脾大及贫血。

(3)骨嗜酸性肉芽肿(EGB):多表现为单发或多发性骨损害,或伴有低热和继发症状(如神经症状和疼痛)。

《实用儿科学》又在以上分型的基础上增加了三型,即:中间型:系指ISD和HSCD 的过渡型;单器官型:指病变单独侵犯一个器官;难分型:指难于列入以上类别者。

2.Lavin 和Osband 分级作者于1987 年提出了新的分级方法(表2) 概括了年龄、受累器官的数目及其功能状态三个影响预后的主要因素。通过我们的临床实践,认识到此种分级方法是将此症从整体上进行分级,既可避免传统分型的繁琐和重叠,减轻诊断分型的难度,又可根据不同分级直接与预后紧密相关,采取相应的治疗对策。

3.国际组织细胞协会(Histolocyte Society)分型 国际组织细胞协会在1983 年开始的LCH 国际治疗方案中,将LCH 分成单系统疾病和多系统疾病两大类型。

(1)单系统疾病:

①单部位型:A.单骨损害;B.孤立的皮肤病变;C.孤立的淋巴结受累。

②多部位型:A.多部位骨损害;B.多部位淋巴结受累。

(2)多系统疾病:指多器官受累。

尚有报道将单系统疾病中的多部位型与多系统疾病,统称为弥散型LCH,并对比型采取较强的化疗方案。

实验室检查:

1.外周血 全身弥散型LCH 常有中度到重度以上的贫血、网织红细胞和白细胞可轻度增多,血小板常减少,少数病例可有白细胞减少。

2.骨髓检查 LCH 患者大多数骨髓增生正常,少数可呈增生活跃或减低。北京儿童医院报道的LCH 59 例中,有7 例表现不同程度的骨髓增生减低及(或)巨核细胞减少,提示骨髓功能障碍,骨髓中网状细胞多数正常,仅少数有轻度增多,在综合国内470 例报道中,仅有4 例见到异常网状细胞,1 例见到吞噬红细胞网状细胞。说明少数LCH 骨髓有侵犯,故此项检查仅在发现有外周血象异常时再做。

3.血沉 部分病例可见血沉增快。

4.肝肾功能 部分病例有肝功能异常,则提示预后不良。内容包括SAST、SALT、碱性磷酸酶和血胆红素增高,血浆蛋白减低,凝血酶原时间延长,纤维蛋白原含量和部分凝血活酶生成试验减低等。肾功能包括尿渗透压,有尿崩症者应测尿相对密度和做限水试验。

5.血气分析 如出现明显的低氧血症,则提示有肺功能受损。

6.病理检查 此症确诊的关键在于病理检查发现朗格汉斯细胞的组织浸润。因此,应尽可能做活体组织检查。有新出现的皮疹者应做皮疹压片,如能做皮疹部位的皮肤活检则更为可靠;有淋巴结肿大者,可做淋巴结活检,有骨质破坏者,可做肿物刮除,同时将刮除物做病理检查,或在骨质破坏处用粗针作穿刺抽液作涂片检查。有条件单位,应将以上标本送检做透视电镜下的超微结构检查,以期发现阳性的朗格汉斯细胞颗粒(Birbeck 颗粒)。

7.免疫组织化学染色 如前所述,近年发现朗格汉斯细胞具有CD1a 的免疫表型,以抗CD1a 单抗作免疫组化染色呈特异性阳性反应。此外对以下四种酶也可呈阳性反应,即S-100 神经蛋白、α-D-甘露糖酶、ATP 酶和花生凝集素。有条件时,可做以上染色检查以利确诊。

其他辅助检查:

1.X 射线检查 胸部X 射线检查可见肺部有网点状阴影,重者可见囊状气肿、蜂窝样肺,极易发生肺气肿、气胸等。骨骼X 射线可见单部位或多部位骨质缺损,表现溶骨性损害。如发现有一部位病变,应加摄其他部位骨骼像,依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢近端骨骼。

2.肺功能检查 肺部病变严重者可出现不同程度的肺功能不全,多提示预后不良。

3.免疫学检查 鉴于此症常牵涉到免疫调节功能紊乱,如表现T 细胞亚群数量异常和T 辅助与T 抑制细胞的比例失常,故有条件单位应进行T 细胞亚群的表型分析、淋巴母细胞转换试验和血清免疫球蛋白定量等。

四、治疗方案

LCH 是一组异质性疾病,个体病情差异很大,因此治疗必须个体化。显然有一部分病人可自发缓解,然多数病人仍需治疗。年龄、病变范围及重要脏器有无功能损害,是选择治疗方法的主要依据。目前治疗措施有病灶局部手术清除、局部放疗、化疗及免疫治疗。

1.病灶清除术 局灶性骨EG,首选病灶清除术,也可在术后再加用局部放疗。效果均十分满意,大多能根治,复发率低。孤立的淋巴结或皮肤病变也可仿照骨EG 的处理原则进行。有时复发的无症状局灶病变,经几周至几月可自行消退。

2.放射治疗 由于人们对LCH 了解的深化及化疗的发展,目前放疗的应用已较前明显减少。放疗的适应证为局限性病灶,在临床观察下有扩大趋势,负重部位的骨病灶,病变累及或压迫重要脏器可能造成严重功能损害,且上述病变又难以手术清除者。

局限性骨病灶是放疗的主要适应证,每天照射200cGy,总量600~1000cGy,有效率达90%以上。18 岁以上者放疗后易复发,故剂量宜加大为1500~2000cGy。新近出现症状的尿崩症患者,行下丘脑-垂体区放疗效果较好,几乎每例都有效,剂量及疗程同上述骨病灶。全部尿崩症患者的放疗有效率仅38%,但治疗后加压素的用量可明显减少。症状开始后1 周内即行放疗的早期患者,放疗后大多无需用加压素。经CT 或MRI 证实下丘脑-垂体有肿块病灶的早期尿崩症患者,放疗的效果最为肯定。多灶或广泛的皮肤病变、内脏病损,大多不适合放疗。惟有经全身化疗后少数未消退的局限病灶,可试合并放疗,如乳突或局限的椎体病变。放疗的并发症不少见。总量低于2000cGy 者,急性或亚急性并发症罕见。但生长发育障碍、继发性肿瘤等晚期并发症屡有报道,故应严格掌握放疗指征。

3.化学治疗 由于至今对LCH 是否为肿瘤性疾患尚有争论,同时考虑到化疗的不良反应,故同样应从严掌握适应证。化疗的主要指征为病变累及多脏器、多部位。年龄小的儿童有潜在发展为全身性病变的趋势,也常选用化疗。如按分期积分系统评价,则分期差、积分高者应选化疗。此外,部分作者认为LCH 是一种免疫性疾病,应予以免疫抑制剂,实际上这和化疗药物有很大的重叠,从此角度考虑,化疗也有应用指征。单药抑联合化疗意见不一,但较多的报告联合化疗的效果并不优于单药化疗。

常用的化疗药物有长春花生物碱(长春新碱(VCR)、硫酸长春碱(VLB))、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)、甲氨蝶呤(MTX)、柔红霉素(DNR)等。近几年选用依托泊苷(VP-16)或替尼泊苷(VM26)较多,因其疗效更好。近年来报告核苷类药物氟达拉滨(fludara)、2-氯脱氧腺苷(2CD)及喷司他丁对其他化疗药物无效的LCH 也有效。有报道对2-CDA 耐药者,改用2-CDA 合并阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗,部分患者有效。所有化疗药的剂量一般宜低于治疗肿瘤的用量,疗程4~6 周,评价疗效应在停药l~2 月后进行。治疗或观察期间病情有明显进展者可更换药物。

上述化疗药物也常和肾上腺皮质激素合用,部分病例单用激素也有疗效,疗程也以4~6 周为宜,忌长期应用。烷化剂也曾用于LCH,但因其有诱发肿瘤的可能,目前已少用。化疗的疗效,包括长期及暂时有效率在30%~65%,存活率为62%~67%,各家报道有一定差异。获缓解的病例是否需维持治疗,意见尚不一致。大多数复发者再次采用以往有反应的药物,大多仍有效。

4.免疫治疗 早在20 世纪80 年代即有报告,应用从天然胸腺浸出物连续分级分离片段获得的胸腺激素制剂-抑素(suppressine)治疗LCH,认为其可特异性诱导抑制性T 淋巴细胞的分化和成熟。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级者的总有效率为51%,组胺受体2 阳性的T 细胞明显降低者,疗效高达75%,但此后的临床试验中疗效未被肯定。环孢素治疗LCH 可通过抑制性T 细胞的回升发挥疗效,剂量为6mg/kg,隔天口服,8 个月后部分病人病变有明显消退。干扰素(IFNα)全身或局部病灶内注射,有报道取得一定的疗效,环孢素(CsA)和干扰素(IFNα)的确切疗效将有待扩大临床应用后再作评价。有多系统累及者经异体骨髓移植取得满意效果的个案报告,和肝功严重损害并发肝功能衰竭者行异体肝移植,也有成功的个例报告。上述治疗新动向值得关注。

五、预防及预后

预后:LCH 各型、各级间,个体间的预后相差甚大。孤立性骨、皮肤损害者,预后最好。多发骨病损者,预后也良好,均无致死的报告。即使有多脏器累及,如化疗后6 周内有良好反应者,预后也好,有报道认为是最有意义的预后指标。2岁以内发病、有广泛内脏及皮肤累及者预后较差,如不治疗多于4~6 月内死亡。即使经治疗控制病情后,也可发生一次或多次复发。血细胞减少、肝功明显异常、脾大及婴儿生长停止,也是不良的预后因素。LCH 的自然死亡率约为70%,经充分治疗的病例,死亡率仅约27%。国内140 例平均随诊44 个月,痊愈46 例(32.9%)、死亡62 例(43.6%),其中LSD、HSCD 及EG 的死亡率分别为92.1%、22.2%及0%,和国外报告相近。呼吸衰竭是重要的死因,占70%以上,其他死因为感染、肝功衰竭。国外大宗病例报告全部LCH 患者的8 年生存率约为60%。治疗有效者的后遗症有尿崩、下丘脑/垂体轴功能不全、智力障碍、发育不良和性成熟障碍,及肺纤维化、肝硬化等。


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