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高尿酸血症

高尿酸血症

  一、疾病简介

  尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L,女性高于360mmol/L,即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。本病患病率受到多种因素的影响,与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。根据近年各地高尿酸血症患病率的报道,目前我国约有高尿酸血症者1.2亿,约占总人口的10%,高发年龄为中老年男性和绝经后女性,但近年来有年轻化趋势[1] 。

  二、疾病分类

  高尿酸血症可分为原发性高尿酸血症及继发性高尿酸血症。

  原发性高尿酸血症

  1.原因未明的分子缺陷;

  2.先天性嘌呤代谢障碍:

  (1)5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶(PRPPS)活性增加,引起5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶合成过多,尿酸产生过多,遗传特征为X连锁;

  (2)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶(HPRT)部分缺少,引起5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶浓度增加,尿酸产生过多,遗传特征为X连锁;

  (3) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸糖转移酶完全缺乏,嘌呤合成增多所致的尿酸产生过多,见于Lesch-Nyhan综合征,遗传特征为X连锁;

  (4)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏:嘌呤合成增多所导致的尿酸产生过多和肾清除尿酸减少,见于糖原积累病I型,遗传特征为常染色体隐性遗传。

  继发性高尿酸血症

  多种急慢性疾病如血液病或恶性肿瘤、慢性中毒、药物或高嘌呤饮食所致的血尿酸产生增高或尿酸排泄障碍所致高尿酸血症。

  三、尿酸代谢

  尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种,内源性为自身合成或核酸降解(约600mg/d),约占体内总尿酸量的80%;外源性为摄入嘌呤饮食(大约100mg/d),约占体内总尿酸量的20%。在正常状态,体内尿酸池为1200mg,每天产生尿酸约750mg,排出800~1000mg,30%从肠道和胆道排泄,70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官,如果肾肌酐清除率降低5%~20%,就可导致高尿酸血症。正常情况下,人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡,凡是影响血尿酸生成和(或)排泄的因素均可导致血尿酸水平增高[2] 。

  四、病因

  高尿酸血症是因体内尿酸生成过多和(或)排泄过少所致,其中又可分为原发性和继发性两大类(见表1)。

  1.原发性高尿酸血症

  (1)尿酸排泄减少:90%原发性痛风患者高尿酸血症的原因与尿酸排泄减少有关,其可能机制有:①肾小球滤过减少;②肾小管重吸收增加;③肾小管分泌减少。

  (2)尿酸生成过多:内源性尿酸产生过多的定义是:在低嘌呤饮食(<3mg/d),超过5天后,尿中尿酸排出量仍大于600mg。10%原发性痛风患者高尿酸血症的原因与尿酸生成过多有关。其机制可能是内源性尿酸生成过多。与促进尿酸生成过程中的一些酶数量与活性增加和(或)抑制尿酸生成的一些酶的数量和活性降低有关。酶的缺陷与基因变异有关,可为多基因,也可为单基因。遗传方式可分为常染色体隐性、常染色显性遗传和性连锁遗传。

  2.继发性高尿酸血症

  (1)肾尿酸排泄减少:

  ①肾病变:如肾小球病变导致尿酸滤过减少和肾小管病变导致尿酸分泌减少;

  ②利尿剂:特别是噻嗪类利尿剂,其他药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、左旋多巴、乙胺丁醇、乙醇等也可干扰肾小管对尿酸的重吸收;

  ③体内有机酸增加:如酮酸、乳酸可竞争性抑制肾小管尿酸分泌。

  (2)尿酸产生过多:多见于骨髓和淋巴增生性疾病。在白血病、淋巴瘤化疗、放疗过程中,由于大量的细胞破坏,可导致核酸代谢加速,进而导致继发性高尿酸血症。

  五、临床表现

  无症状高尿酸血症指患者仅有高尿酸血症(男性和女性血尿酸分别为>420μmol/L和360μmol/L)而无关节炎、痛风石、尿酸结石等临床症状。发病率在成年男性占5%~7%。患者不曾有过痛风关节炎发作,只是查体时,偶然发现血中尿酸值偏高。

  1.高尿酸血症与痛风:高尿酸血症是痛风的发病基础,但不足以导致痛风,只有尿酸盐在机体组织中沉积下来造成损害才出现痛风;血尿酸水平越高,未来5年发生痛风的可能性越大(见表2)。急性痛风关节炎发作时血尿酸水平不一定都高。

  2.高尿酸血症与高血压:目前,多个流行病学研究证实,血尿酸是高血压发病的独立危险因素,血尿酸水平每增高59.5μmol/L,高血压发病相对危险增高25%。临床研究发现,原发性高血压患者90%合并高尿酸血症,而继发性高血压患者只有30%合并高尿酸血症,提示高尿酸血症与原发性高血压有因果关系。

  3.高尿酸血症与糖尿病:长期高尿酸血症可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病,且有研究证实,长期高尿酸血症与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。

  4.高尿酸血症与高甘油三酯血症:国内外的流行病学资料一致显示,血尿酸和甘油三酯之间有相关性。关于尿酸及甘油三酯关系的一项前瞻性队列研究发现,基础甘油三酯是未来高尿酸血症的独立预测因素。

  5.高尿酸血症与代谢综合征:代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加,同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收直接导致高尿酸血症。代谢综合征患者中70%同时合并高尿酸血症。

  6.高尿酸血症与冠心病:尿酸是冠心病死亡独立危险因素:有研究显示,无论性别,尿酸是普通人群冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高1mg/dl,死亡危险性在男性增高48%,女性增高126%。血尿酸>6mg/dl是冠心病的独立危险因素;血尿酸>7mg/dl是脑卒中的独立危险因素。

  7.高尿酸血症与肾脏损害:尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重以外,许多流行病学调查和动物研究显示,尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变,导致慢性肾脏疾病[3] 。

  六、疾病诊断

  1.高尿酸血症的标准:正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男>7mg/dl或女>6mg/dl。

  2.高尿酸血症的分型诊断:分型诊断有助于发现高尿酸血症的病因,给予针对性治疗。高尿酸血症患者低嘌呤饮食5天后,留取24小时尿检测尿尿酸水平。

  (1)尿酸排泄不良型:尿酸排泄少于0.48mg/(kg.h),尿酸清除率小于6.2ml/min。

  (2)尿酸生成过多型:尿酸排泄大于0.51 mg/(kg.h),尿酸清除率大于或等于6.2ml/min。

  (3)混合型:尿酸排泄超过0.51 mg/(kg.h),尿酸清除率小于6.2ml/min。

  考虑到肾功能对尿酸排泄的影响,以肌酐清除率校正,根据尿酸清除率/肌酐清除率比值对高尿酸血症分型如下:>10%为尿酸生成过多型;<5%为尿酸排泄不良型;5%~10%为混合型。

  七、疾病危害

  血尿酸升高可出现:

  (1)沉积于关节→痛风性关节炎→关节变形;

  (2)沉积于肾脏→痛风性肾病、尿酸结石→尿毒症;

  (3)刺激血管壁→动脉粥样硬化→加重冠心病、高血压;

  (4)损伤胰腺B细胞→诱发或加重糖尿病[4] 。

  八、疾病治疗

  所有无症状高尿酸血症患者均需进行治疗性生活方式改变,尽可能避免用使血尿酸升高的药物。无症状高尿酸血症合并心血管危险因素或心血管疾病时(高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心衰或肾功能异常),血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗;无心血管危险因素或心血管疾病的高尿酸血症,血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗。具体治疗如下:

  1.改善生活方式:包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重。

  (1)健康饮食:已有痛风、高尿酸血症、心血管代谢性危险因素及中老年人群,饮食应以低嘌呤食物为主,严格控制肉类、海鲜和动物内脏等食物摄入,中等量减少乙类食物摄入,进食以甲类食物为主(如表3)。

  (2)多饮水,戒烟酒:每日饮水量保证尿量在1500ml以上,戒烟,禁啤酒和白酒,红酒适量。

  (3)坚持运动,控制体重:每日中等强度运动30分钟以上。肥胖者应减体重,使体重控制在正常范围。

  甲类(0~15mg):除乙类以外的各种谷类、除乙类以外的各种蔬菜、糖类、果汁类、乳类、蛋类、乳酪、茶、咖啡、巧克力、干果、红酒

  乙类(50~150mg):肉类、熏火腿、肉汁、鱼类、麦片、面包、粗粮、贝壳类、麦片、面包、青豆、豌豆、菜豆、黄豆类、豆腐

  丙类(150~1000mg):动物内脏、浓肉汁、凤尾鱼、沙丁鱼、啤酒

  2.碱化尿液:使尿pH维持在6.2~6.9。

  3.避免用使血尿酸升高药:


    如利尿剂(尤其是噻嗪类)、皮质激素、胰岛素、环孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需服用利尿剂且合并高尿酸血症患者,首选非噻嗪类利尿剂,同时碱化尿液、多饮水,保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并高尿酸血症患者,首选噻嗪类利尿剂以外的降压药。有指征服用小剂量阿司匹林的高尿酸血症患者建议碱化尿液、多饮水。

  4.降尿酸药:

  (1)增加尿酸排泄的药物:

  ①苯溴马隆:可用于轻中度肾功能不全的高尿酸血症患者。肌酐清除率45~60ml/min的成人每日50mg;肌酐清除率>60ml/min的成人每日50~100mg。副作用:尿酸结石、肝肾结石。

  ②丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常者,肝损较多见。

  (2)辅助降尿酸药:氯沙坦、非诺贝特。

  5.积极治疗与血尿酸相关的代谢性危险因素:


    积极控制高尿酸血症相关的心血管危险因素如高脂血症、高血压、高血糖、肥胖及吸烟,应作为高尿酸血症治疗的重要组成部分。

  九、疾病预后

  1.高尿酸增加亚洲人群高血压发生危险57%,增加总死亡风险8%,增加心血管疾病死亡风险21%

  2.高尿酸增加冠心病发生风险9%,增加冠心病死亡风险16%

  3.高尿酸增加肾功能降低风险21%,增加因慢性肾病死亡风险68%

  4.高尿酸增加卒中发生风险47%,增加卒中死亡风险26%

  十、疾病预防

  1.避免剧烈运动或损伤。

  2.限制高嘌呤(内脏,海鲜)、软饮料和果糖;并非所有海产品均为高嘌呤饮食:海参、海蜇皮和海藻为低嘌呤;并非所有蔬菜均属低嘌呤饮食:黄豆、扁豆、香菇及紫菜为高嘌呤,但不增加患痛风风险。

  3.禁酒:尤其是啤酒和白酒,可适当喝红酒。

  4.控制体重。

  5.多饮水: >2000ml/d[饮自来水和矿泉水(PH值6.5~8.5);不饮纯净水(PH值6.0), 临睡前饮可防尿结石)。

  6.长期碱化尿液:常用碳酸氢钠。

 

 

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